一种粉末状制剂的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及：Ａ．制备包含类胡萝卜素的粉末状制剂的工艺，包括：１）在高压和高温条件下溶解类胡萝卜素于二甲醚中，２）在减压设备中快速降低所形成溶液的压力，３）从二甲醚中分离形成的粉末状固体颗粒；和Ｂ．制备粉末状制剂的工艺，该制剂包含一种均匀分布于基质组分中的类胡萝卜素，包括：ａ）在高温和高压条件下溶解类胡萝卜素于一种压缩气体中，ｂ）将步骤ａ）所得的溶液分散于配料中，ｃ）从步骤ｂ）所得的分散液中除去压缩气体，ｄ）将配料及其包含的类胡萝卜素转化成粉末状制剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种粉末状类胡萝卜素的制备工艺，其中类胡萝卜素均匀分布于由至少一种配料组成的基质组分中。类胡萝卜素尤其是β-胡萝卜素。胡萝卜素是基于多共轭双键的烃类，多具有鲜明的颜色(主要为红色到黄色)。与其含氧化合物(胡萝卜醇)一起，它们属于类胡萝卜素类。它们存在于很多天然物质中，即不同类胡萝卜素的混合物，如存在于藻类、真菌、植物油、胡萝卜、红辣椒中。这些用作化妆品或食品工业的生理无害色素可从某些天然产品中提取。如来源于红辣椒中的红色类胡萝卜素可用于口红的色素。这些有色提取物的缺点是来源于不同的初产品具有不同的杂质以及有色组分的组成不一致。因此，性质相同的类胡萝卜素产品尤其是β-胡萝卜素的各种合成方法纷纷发展起来了。在它们的药物应用中，纯的胡萝卜素的制备是必不可少的。β-胡萝卜素在此领域尤其受到关注。在药物制剂中β-胡萝卜素用作维生素A的前体。由于其抗氧化活性，也用于预防和治疗某些癌症。在过去的数十年中发展了大量的β-胡萝卜素产品的不同的合成路线。在工业应用的合成方法中，如根据Karrer、Pommer、Inhoffen和Isler的方法，在最后一步中得到的β-胡萝卜素是用烷烃如正庚烷，或氯代烃如二氯甲烷从反应溶液中提取的。干燥后就得到固体产品，通常将其通过研磨来粉碎或溶于通用溶剂中，然后加入到基质成分中，最后将包含该均匀分布的类胡萝卜素的基质成分转化成粉末。缺点是终产物中的溶剂浓度在使用大量的技术力量后只能降低到对健康无害的水平。此外通过研磨不可能或很难制成粒径小于10μm的颗粒。然而小粒径的产品具有理想的生物利用度。本专利技术的目的是制备一种包含类胡萝卜素、尤其是β-胡萝卜素的粉末状制剂，该制剂粒径小于10μm，特别是小于1μm。类胡萝卜素、尤其是β-胡萝卜素以及很多药物不溶于水，而且在大多数有机溶剂中只有很低的溶解度。该性质和大粒径颗粒的利用度阻碍了β-胡萝卜素的直接应用，如，作为水溶性食品的色素或用作饲料添加剂或用于化妆品领域。因此过去作了很多尝试，也是本专利技术的一个目的，以制备粒径小于10μm，特别是小于1μm的类胡萝卜素，尤其是β-胡萝卜素。将β-胡萝卜素溶于超临界流体，优选二氧化碳或一氧化二氮的工艺在DE-OS 29 43 267中提出。一氧化二氮对β-胡萝卜素的溶解性比二氧化碳稍强。因为溶解性较差，为了使β-胡萝卜素在超临界气体中的浓度达重量的0.01％，压力必须达到500巴。将这些超临界的高度稀释的溶液在合适的设备如毛细管中迅速降压。这些超临界流体对胡萝卜素的溶解能力随之丧失，胡萝卜素被分成细小的形式。粒径小于1μm。这些颗粒从大量的气流中分开是通过在明胶水溶液中降低超临界溶液的压力而实现的。籍此，还保留了一些纳米颗粒。其中可任选地加入其它的添加剂，如防泡剂、玉米淀粉、甘油的明胶溶液干燥后压成口服的固体药剂。因为制备一公斤粉末状β-胡萝卜素需要1000多公斤气体，该工艺总的来说很昂贵。在另一个Chang和Randolph的“从超临界流体中沉淀微粒有机颗粒”，AICHE Journal，35卷，No.11(1989)1876-1882中提到，在高压和高温的超临界二氧化碳中溶解β-胡萝卜素。β-胡萝卜素在二氧化碳中的溶解性强烈的依赖于温度和压力，随温度和压力的升高而升高。β-胡萝卜素在35℃和500巴的二氧化碳中的溶解度为0.00049％(重量比)，而恒定压力下当温度升高到55℃时溶解度升高到0.0016％(重量比)。根据Chang和Randolph的研究，通过缓慢降压和或降温β-胡萝卜素能从超临界气体中结晶出来，且类似的纳米范围的微粒大小和晶型可通过调节温度和压力的变化速度在一定范围内改变。这个工艺的缺点是溶解和结晶的时间长，在30分钟到几小时之间。因为溶解度较低，所以该工艺在室温下产量很低以致于不可能以经济方式获取的大量的粉末。Jay和Steytler在“近临界流体作为β-胡萝卜素的溶剂”，超临界流体杂志(J.of Supercrit Fluids)，5(1992)274-282中研究了β-胡萝卜素在各种超临界溶剂(CO2、N2O、C2H6、C2H4、Xe、SF6、C3H8、CHClF2、NH3、CCl2F2、SO2、n-C4H10)和液体溶剂(n-C6F14、n-C5H12、n-C6H14、n-C7H16、c-C6H12、C2(CH3)4、C6H6、CCl4、C2Cl4、CS2、C2H5OH、(CH3)2CO、CH2Cl2)中的溶解度。在这些溶剂中β-胡萝卜素的溶解度很低。β-胡萝卜素在超临界流体中的最高浓度是在55℃和500巴的乙烯中达到0.035％(重量比)。在15℃液态二氧化硫中溶解度为0.59％(重量比)。在室温下为液体的溶剂中β-胡萝卜素的浓度低于1％(重量比)。CS2例外，室温下能溶解3.5％(重量比)的β-胡萝卜素。上述工艺的缺点，特别是由β-胡萝卜素在一氧化二氮和二氧化碳中的有限的溶解度所造成的局限，使用Jay和Steytler考察的其它溶剂也不能克服。WO95/21688中提到的一种工艺中，几乎临界或超临界或一般可高度压缩的物质均被溶于有机流体或与有机固体形成溶液，其含有需要粉末化的物质的溶解形式。所说的可高度压缩的物质有CO2、NH3、N2O、C2H6、C2H4、C3H8、C3H6、CClF3、CH3F、CCl2F2、SO2、n-C4H10、i-C4H10、n-C5H12、以及在相应压力和温度下的C2H5OH、CH4OH、H2O、异丙醇、异丁醇、苯、环己烷、环己醇、吡啶、邻二甲苯。这种操作类型的基本优点是气体在有机化合物中比有机化合物在气体中具有大大提高的溶解度。一般在5到500巴，优选10到200巴的压力范围内，气体溶解度值为5到50％(重量比)。包含气体的溶液迅速膨胀。气体被释放出来并且因此而降温。当足够量的气体溶出，温度也降到了需要粉末化的物质的凝固温度以下。在减压过程中气体强烈膨胀。因此结晶的物质被分裂成十分细小的颗粒。在此工艺中制备一公斤的粉末需要0.1到1公斤的气体。该工艺的另一个实施方案包括喷雾熔点高于分解温度的物质。在这个方案中，建议加入一种添加剂到待喷雾的物质中。选择添加剂使需要粉末化的物质与添加剂的混合物之熔点低于分解温度。然后将可高度压缩的组分溶于液态混合物或溶液中。所谓的共沉淀物通过迅速降低含气体溶液的压力而分离。与WO95/21688所述的过程类似，考察了β-胡萝卜素是否与所述的和其它的可高度压缩物质形成液态溶液。β-胡萝卜素只在其熔点180℃的范围内与气体形成液态溶液。在这个温度范围内，β-胡萝卜素于非常短的时间内就已分解或发生异构化。已发现二甲醚在相当低的温度下与β-胡萝卜素完全混溶。从PCT专利公开文本WO96/15133中已经知道，二甲醚在高温和高压下是极好的溶剂。β-胡萝卜素在液态二甲醚中的溶解度有强烈的温度依赖性。在25℃的液态二甲醚中(蒸气压4巴)溶解约1.1％(重量比)的β-胡萝卜素。在60℃(蒸气压15巴)时可溶解2.7％(重量比)。在更高的压力(直到300巴)时实际上该溶解度在这个温度范围内不再增加。只有在温度高于100℃时β-胡萝卜素在二甲醚中的溶解度才具有一定的压力依赖性。因此，在105℃压力且高于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备粉末状制剂的工艺，其中制剂包含类胡萝卜素、尤其是β－胡萝卜素，其特征在于：ａ－１）在高压和高温条件下溶解类胡萝卜素于二甲醚中，ａ－２）在减压设备中快速降低所形成溶液的压力，和ａ－３）从释放的二甲醚中分离减压过程中形成的粉 末状固体颗粒。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SKF彼得，K斯戴纳，H施多勒，E维德纳，
申请(专利权)人：西格弗里德KF彼得，
类型：发明
国别省市：[]