用于治疗冠状动脉疾病或动脉粥样硬化的ABCA-1提高化合物制造技术

本发明专利技术提供了一类化合物，该类化合物可以提高哺乳动物，特别是人细胞中ＡＢＣＡ－１基因的表达，促进胆固醇从细胞溢出并增加ＨＤＬ在血浆中的水平。该化合物可以用于治疗冠状动脉疾病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求以申请日为2000年12月7日的美国临时申请序列号60/251916和申请日为2001年8月17日的60/313274为优先权。虽然胆固醇对哺乳动物的很多生物过程是关键性的，但高的血清LDL胆固醇水平是不需要的，因为它们引起全身动脉中的动脉粥样硬化血块是已知的，并导致，例如冠状动脉疾病的发展。相反，高的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平已经在人体临床数据，和动物模型系统中被发现，可以预防冠状动脉疾病的发展。通常，过量的胆固醇通过包括高密度脂蛋白(HDLs)的路径从体内清除。胆固醇是从细胞中通过两个过程中的其中一个“被溢出”的，即通过被动转移给成熟的HDL，或者主动转移到载脂蛋白A-1。后一过程是通过已知为ATP结合盒式转运蛋白1的蛋白(ABC-1，或另一称作ABCA-1)介导的。在后一过程中，缺乏脂类的HDL前体获得磷脂和胆固醇，导致成熟的HDL颗粒的血浆水平提高。HDL胆固醇在已知为“逆向胆固醇转运”的过程中最后被转运到肝脏，在肝脏再循环或分泌为胆汁。一种目的在于降低动脉中动脉粥样硬化血块形成风险的治疗方法涉及降低血浆脂类水平。这种方法包括饮食变化，和/或用下列药物治疗，例如纤维酸(fibric acid)的衍生物(氯贝特，吉非罗齐和非诺贝酸)，烟酸，和HMG-CoA还原酶抑制剂，如美维诺林，米法斯汀，萘维太定，斯伐他汀，氟伐他汀，和洛伐他汀，通过抑制细胞内胆固醇的合成、或抑制通过LDL受体的摄取来降低血浆LDL胆固醇水平。此外，胆汁酸-结合树脂，如消胆胺(cholestyrine)，降胆宁和丙丁酚通过降低肠内摄取和增加LDL-胆固醇在肝脏的降解来降低LDL-胆固醇水平。需要提供另一种治疗方法的目的在于降低动脉中动脉粥样硬化血块形成的风险，特别是在人体内通过HDL路径不足以从动脉壁除去胆固醇时。HDL水平通常与ABCA-1表达有关，增加HDL水平的一种方法是增加ABCA-1的表达。因此，需要提供哺乳动物中ABCA-1表达的有效刺激剂的化合物，因此增加了胆固醇溢出并提高HDL胆固醇在血液中的水平。这可以有效用于特征在于低HDL水平的各种疾病，特别是冠状动脉疾病的治疗。有证据显示，降低LDL胆固醇水平的药物与增加HDL胆固醇的药物的联合用药是有益的；参见，例如Marian C.Cheung等人的Arterioscler.，Throm，Vasc.Biol.(2001)21(8)，1320-1326。因此，也需要提供刺激ABCA-1表达的化合物与降低LDL胆固醇水平的化合物的联合用药。应该注意的是，也有证据显示提高ABCA-1在巨噬细胞中的产生可以局部地降低胆固醇在冠状动脉中的沉积而不显著地提高血浆HDL胆固醇。例如，提高ABCA-1表达甚至在没有提高HDL胆固醇下也是有益的。专利技术概述本专利技术的目的是提供提高细胞ABCA-1基因表达的化合物，因此提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)在血浆中的水平和降低哺乳动物脂类水平。因此，第一方面，本专利技术涉及式I化合物 式I其中R1是氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；A是共价键、C(X1)-或-C(X1)-NH-，其中X1是氧或硫，R2，R3，R4和R5独自为氢，任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、卤素或任选取代的环烷基；X是氧、硫、-C(X1)-或-NH-；当X是氧或硫时，Y是任选取代的低级亚烷基；或当X是-C(X1)-时Y是-NH-；或当X是-NH-时Y是-C(X1)-；条件是X和Y不能同时为-NH-；R6，R7，R8和R9独自是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或R6和R7，或R7和R8，或R8和R9，或R9和R10与和它们相连的碳原子一起形成5或6员杂环基、杂芳基、环烷基或芳香或非-芳香碳环部分，全部可任选被卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基取代。第二方面，本专利技术涉及一种用式I化合物治疗可以用提高血清HDL胆固醇水平的化合物有效治疗的哺乳动物中的疾病或状态的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。这类疾病包括但不限于，动脉疾病，特别是冠状动脉疾病，和糖尿病。第三个方面，本专利技术涉及一种用式I化合物治疗可以用促进胆固醇从细胞溢出的化合物有效治疗的哺乳动物中的疾病或状态的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。这类疾病包括但不限于动脉疾病，特别是冠状动脉疾病，和糖尿病。第四个方面，本专利技术涉及一种用式I化合物治疗可以用提高血清HDL-C水平的化合物有效治疗的哺乳动物中以特征在于低HDL-C水平的疾病或状态的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。这类疾病包括但不限于动脉疾病，特别是冠状动脉疾病，和糖尿病。本专利技术的第五方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物和至少一种药用赋形剂。本专利技术的第六方面涉及制备式I化合物的方法。定义和一般参数术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的一价的支链或非支链的饱和烃链。该术语通过下列基团举例说明如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、正己基、正癸基、十四烷基等等。术语“取代的烷基”是指1)具有1至5个取代基，优选1至3个取代基的上述定义的烷基，取代基选自链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2杂芳基。除非有另有定义限定，所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2；或2)被1-5个独立选自氧，硫和-NRa-的原子或基团隔断的上述定义的烷基，其中Ra选自卤素、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2；或3)同时具有1-5个上述定义的取代基和也被1-5个上述定义的原子或基团隔断的上述定义的烷基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的一价支链或非支链的饱和烃链。该术语通过下列基团举例说明如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等等。术语“取代的低级烷基”是指具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，其是在取代的烷基中定义的取代基的上述定义的低级烷基，或被1-5个在取代的烷基中定义的原子隔断上述定义的低级烷基，或同时具有1至5个上述定义的取代基且被1至5个上述定义的原子隔断的上述定义的低级烷基。术语“亚烷基”是指优选具有1至20个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的二价支链或非分支的饱和烃链，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗在哺乳动物中通过使用具有增加ＡＢＣＡ－１表达能力的药物治疗而减轻疾病的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物服用治疗有效量的式Ⅰ化合物：＊＊＊ 式Ⅰ其中：Ｒ↑［１］是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基 、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Ａ是共价键Ｃ（Ｘ↑［１］）－或－Ｃ（Ｘ↑［１］）－ＮＨ－，其中Ｘ↑［１］是氧或硫，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］分别为氢、任选取代的烷基、任选取 代的烷氧基、卤素或任选取代的环烷基；Ｘ是氧、硫、－Ｃ（Ｘ↑［１］）－或－ＮＨ－；当Ｘ是氧或硫时Ｙ是任选取代的低级亚烷基；或当Ｘ是－Ｃ（Ｘ↑［１］）－时Ｙ是－ＮＨ－；或当Ｘ是－ＮＨ－时Ｙ是－Ｃ（Ｘ↑［１］）－；条件是Ｘ和Ｙ 不能同时为－ＮＨ－；Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独自是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或Ｒ↑［６］ 和Ｒ↑［７］，或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］，或Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］，或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与和它们相连的碳原子一起形成５或６员杂环基、杂芳基、环烷基、或芳香或非－芳香碳环部分，全部可任选被卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基取代。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔康普贝尔，卜拉布罕N易卜拉欣，杰夫A扎布沃茨基，理查德朗，
申请(专利权)人：CV治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]