甲磺酸帕珠沙星滴眼剂及其制造工艺——抗感染制造技术

本发明专利技术涉及一种喹诺酮类抗生素甲磺酸帕珠沙星滴眼剂及其制备工艺，它是以甲磺酸帕珠沙星为活性成分与附加剂溶于注射用水中制成的水性溶液或将甲磺酸帕珠沙星与附加剂制成的以粉末、颗粒、块状物或片状物的形式包装，另备注射用水，临用前用注射用水溶解形成的澄明溶液。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种医药配制品及其制备工艺，具体地说是一种喹诺酮类抗生素甲磺酸帕珠沙星滴眼剂及其制备工艺。
技术介绍
喹诺酮类药物是一类较新的合成抗菌药，它和其它抗菌药的作用不同，它以细菌的DNA为作用靶，通过阻碍DNA拓扑异构酶II和IV发挥作用使细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌细胞无法分裂繁殖。它对细菌具有选择性毒性作用。细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传播，但喹诺酮类药物不易受质粒传导耐药性的影响，因而与许多抗菌药物间无交叉耐药性。喹诺酮类药物的抗菌谱在不断拓宽，从单一抗革兰氏阴性菌的窄谱发展到抗革兰氏阴性和阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的超广谱，确立了它们在抗感染药物中的主导地位。在当今国际市场上，喹诺酮类在抗菌药物市场中的份额正以惊人的速度增长。1985年世界喹诺酮类销售额仅1.04亿美元，1988年上升至10亿美元，1992年达到22亿美元，1996年升到60亿美元，令业内人士刮目相看。第二代氟喹诺酮代表产品诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等，其综合临床疗效对革兰氏阴性菌来讲，达到了第一代、第二代头孢菌素的效果。其中环丙沙星的抗菌活性最强，最受临床青睐，1990年全球销售额即达8亿美元，位居所有抗感染药物的第二位，在之后几年内，环丙沙星仍保持畅销，年销售额达15亿美元。90年代上市的第三代新型氟喹诺酮代表产品司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星和阿拉沙星等，其抗菌谱扩大到抗革兰氏阳性及阴性菌、衣原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有很大的改善，综合临床疗效达到或超过第三代头孢菌素的效果。其中左氧氟沙星最优，并得到了广泛应用，据日本国内统计，1988年左氧氟沙星年销售240亿日元，位居所有处方药第四位，抗感染药物第一位，这是喹诺酮药物发展史上的一个里程碑。我国14城市2001年上半年样本医院的统计数据显示抗感染药占购药总额的29.54％，其中喹诺酮类药物占抗感染药总额的14.89％，位居第三位，居前2位的头孢类和青霉素类下降趋势明显，而喹诺酮类的增势强劲，逼近青霉素类药品的份额。喹诺酮类药物是当前抗感染药的研发热点，此类药物同许多抗菌药物间无交叉耐药性，此特点有利用它的推广应用；目前市场上销售额最高的三个喹诺酮类药物-左旋氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星属于第三代。第四代最新喹诺酮类药物如加替沙星(Gatifloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、帕珠沙星(Pazufloxacin)和罗氟沙星-(Noxlfloxacin)等，其结构和药理特性又有了极大改善。甲磺酸帕珠沙星(PazufloxacinMesilate，T-3762)的研制开发显示出以下优点1、很高的血药浓度和良好的组织移行性，还具有可与β-内酰胺系类药物相匹敌的临床效果和安全性，可作为注射用抗生素药物使用。2、广泛的适应症范围，对轻度～重度感染症表现优越的临床效果。除对各种感染病症表现出良好的临床效果外，甲磺酸帕珠沙星还具有较低的中枢神经作用，临床副作用发生率也较低。3、对各种细菌感染性疾病曾用其他药物无效者甲磺酸帕珠沙星也有较好的疗效，具有广阔抗菌谱和强大抗菌效力，而且因和β-内酰胺类及氨基糖苷类药物的作用机制不同，还可以这些抗生素无效时发挥效果。1.抗菌活性(1)体外抗菌活性甲磺酸帕珠沙星对临床分离菌的体外活性，并与氧氟沙星、环丙沙星、IPM、CAZ、GM和MINO作对照。在革兰氏阳性菌中，甲磺酸帕珠沙星对金葡菌和表葡菌的MIC90为0.25-4μg/ml，而对耐甲氧西林的金葡菌的活性(MIC9016μg/ml)优于所有对照药。对包括肠杆菌科和耐IPM及耐GM的绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌的活性与环丙沙星相当，优于其它对照药。甲磺酸帕珠沙星对临床分离的厌氧菌(1994-1997)的体外活性，并与托氟沙星、环丙沙星、IPM和CAZ作对照。甲磺酸帕珠沙星的活性弱于托氟沙星和IPM，与环丙沙星和CAZ相当，其中仅对某些菌的活性优于CAZ。甲磺酸帕珠沙星对Clostridium perfringens、Fusobaterium nucleatum和某些消化链球菌，Porphyromonas spp.，某些Prevotella，痤疮丙酸杆菌表现出良好的抗菌活性，浓度为1.56μg/ml时，可抑制厌氧菌的90％，但对脆弱拟杆菌和prevotella bivia的活性较弱，即使浓度高达6.25μg/ml，也仅能抑制此2菌的50％。甲磺酸帕珠沙星对妇产科临床分离菌的体外活性研究结果表明，对无乳链球菌、gardnerella Vaginalis、大肠杆菌、绿脓杆菌、Peptostreptococcusmagnus、脆弱拟杆菌和prevotella bivia的MIC50分别为3.13、6.25、0.025、0.78、6.25、6.25和12.5μg/ml；对无乳链球菌、gardnerella Vaginalis、大肠杆菌、绿脓杆菌、Peptostreptococcus magnus、脆弱拟杆菌和prevotellabivia的MIC90分别为3.13、6.25、0.10、12.5、25、12.5和25μg/ml。由此说明，甲磺酸帕珠沙星与另一种对厌氧菌具有相对活性的抗菌剂配伍用药可治疗妇产科感染。甲磺酸帕珠沙星的体外研究结果还表明其体外活性与环丙沙星和左氟沙星几乎相当，与非肠道用药β-内酰胺抗菌剂、IPM、flomoxef(FMOX)和ceftazidime(CAZ)无交叉耐药性。将甲磺酸帕珠沙星与CAZ、IPM、GM和环丙沙星进行体外抗菌活性对照试验，结果表明，甲磺酸帕珠沙星对革兰氏阴性菌和阳性菌的抗菌谱比CAZ和GM宽，与IPM和环丙沙星相似。对临床分离的革兰氏阳性链球菌的MlC90为3.13μg/ml，弱于IPM和环丙沙星，而对喹诺酮敏感性的链球菌和肠球菌的MIC90为0.2-6.25μg/ml，强于CAZ。甲磺酸帕珠沙星对包括耐cephem的肠杆菌和耐CAZ、IPM、GM的绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌的MIC90为0.025-50μg/ml。由此说明，甲磺酸帕珠沙星对几乎所有革兰氏阴性菌的活性强于CAZ，IPM和GM。(2)体内抗菌活性一项对由包括MRSA、耐IPM和GM的绿脓杆菌在内的革兰氏阳性菌和阴性菌引起的小鼠系统感染的保护作用显示，甲磺酸帕珠沙星也可用于治疗小鼠的肺部感染和尿道感染。表1.甲磺酸帕珠沙星、环丙沙星和左氟沙星对临床分离菌的体外抗菌活性比较试验结果(MlC90，μg/ml)细菌(株) 环丙沙星 甲磺酸帕珠沙星 左氧氟沙星金葡菌(64) 12.5 25 ＞100金葡菌(37) 3.13 3.13 6.25金葡菌(21) 25 50 ＞100表葡菌(45)3.13 3.133.13表葡菌(32) 25 25 50化脓性链球菌(34) 3.13 0.780.78肺炎链球菌(26)3.13 1.561.56粪肠球菌(27) 3.13 1.561.56E.faecalis(27)6.25 251.56E.avium(27) 6.25 3.131.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲磺酸帕珠沙星滴眼剂及其制备工艺，其特征在于：它是以甲磺酸帕珠沙星与附加剂溶于注射用水中制成的水性溶液或将甲磺酸帕珠沙星与附加剂制成的以粉末、颗粒、块状物或片状物的形式包装，另备注射用水，临用前用注射用水溶解形成的澄明溶液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘孝乐，刘智，钱进，许军，彭红，朱丹，
申请(专利权)人：南昌弘益科技有限公司，
类型：发明
国别省市：36[中国|江西]