经鼻给药治疗缺血性脑血管疾病的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及含葛根有效成分的药物制剂，以及该药物经鼻给药在治疗缺血性脑血管疾病中的应用。本发明专利技术公开的药物组合物是由葛根有效成分提取物为活性组分与药用辅料组成的各种经鼻给药的制剂如滴鼻剂、喷雾剂、鼻粉剂、膜剂、凝胶制剂或乳剂等。该制剂能有效地预防和治疗缺血性脑血管疾病，具有生物利用度高，脑内药物浓度高，无不良反应，给药方便的特点。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及中药有效成分制剂，具体涉及含葛根有效成分的药物制剂，以及该药物经鼻给药在治疗缺血性脑血管疾病中的应用。
技术介绍
脑血管疾病是人类的多发病和常见病。脑血管疾病的种类很多，常见的有脑动脉粥样硬化，脑供血不足，短暂性脑缺血发作，脑卒中(包括蛛网膜下腔出血、脑出血、脑梗塞)，高血压脑病，脑血管性痴呆等。其中脑卒中为城乡居民的三大主要死亡原因之一。随着医学的发展，脑血管疾病的死亡率虽有所下降，但依旧是威胁人类健康的主要疾病之一。脑血管疾病的发病多与脑供血不足、脑缺血、高血压、脑动脉粥样硬化有关。早期治疗可以减少脑组织的损伤。目前，治疗脑血管疾病药物的给药途径主要是注射和口服给药。注射给药需要专业技术和器械，同时容易引起过敏反应，不适宜家庭用药；口服给药起效慢，部分药物胃肠道吸收差，在进入体循环之前就有可能被降解，包括胃肠道降解和代谢，肝脏首过效应等，导致药物的生物利用度降低，影响药物疗效的发挥。经鼻给药在西医临床上耳鼻喉科应用极为广泛，一般用来冶疗各种鼻腔和鼻窦疾病，起到局部消炎、收敛和杀菌的作用。近几十年来随着对这一给药途径研究的深入，通过鼻粘模吸收发挥全身性治疗作用的药剂受到人们的重视，很有希望替代传统的注射给药途径。1984年，美国New Jersey，New Brun-swick召开了“全身性用药的鼻内给药途径”专题研讨会，认为鼻腔给药作为全身性用药是一个较为理想的给药途径。鼻粘膜表面积很大，人体鼻粘膜总吸收面积约150cm2。鼻粘膜下有丰富的毛细血管、静脉窦、动静脉吻合支以及淋巴网络。西药经鼻给药已研究的药物已涉的有抗生素、胰岛素、干扰素、脑垂体激素、麻醉药等。目前已上市品种有降钙素、催产素、安乃近、垂体后叶素、布托啡诺、舒马普坦等。布托啡诺是一种有效、安全的止痛剂，用于偏头痛的治疗。Sandoz公司二氢麦角胺用于治疗偏头痛的的鼻腔给药制剂均也已用于临床；尼古丁经鼻给药替代性戒烟也取得比较好的效果。中药有效部位、有效成分经鼻给药治疗脑血管疾病还未见报道。葛根为传统中药，《神农本草经》首次对葛根的性味功效作了记载，谓葛根，味甘、平，主消渴、身大热、呕吐、诸痹、起阴气、解诸毒。《伤寒论》中记述太阳病或太阳阳明合病，用葛根治疗项背强几几、目痛等症。《肘后方》、《本草纲目》有用葛根治疗头痛等诸痹的记载。这里“诸痹”、“背强几几”等症可能与现代医学的高血压、脑血管疾病有关。脑缺血等脑血管疾病的临床治疗目标是恢复供血供氧，抑制缺血部位的炎症反应及维持神经元结构和功能的完整性。中药葛根及其有效成分葛根素、大豆苷、大豆苷元等具有增加脑血流量、降低血压、保护神经细胞等功效。目前含中药葛根的制剂主要有“愈风宁心片”，为含葛根生药粉的半浸膏片，包糖衣或薄膜衣。存在口服给药吸收慢、口服生物利用度低，没有突释效应，10h左右释药不完全。以葛根素为指标愈风宁心胶囊在兔体内绝对生物利用度仅为5.45％；葛根素注射液是以葛根黄酮中的一种葛根素(Puerarin)为主，纯度大于98％的单一成分注射制剂。注射液需要专门的给药器械，使用不便，且容易出现多种不良反应。临床报道葛根素(普乐林)注射液的不良反应主要有致热反应、丙氨酸转氨酶、溶血反应，皮疹、血红蛋白尿、血管神经性水肿等。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种含葛根有效成分的经鼻给药制剂，该制剂能有效地预防和治疗缺血性脑血管疾病，具有生物利用度高，脑内药物浓度高，无不良反应，给药方便的特点。本专利技术公开的预防和治疗缺血性脑血管疾病的药物组合物是以葛根有效成份提取物为活性组分与药用辅料组成的各种经鼻给药的制剂。本专利技术所述的葛根有效成份提取物是指从葛根中提取的有效部位或分离获得的化学单体，如葛根总黄酮、葛根素、大豆苷或大豆苷元等。本专利技术所述的葛根总黄酮是以野葛饮片为原料，以水为溶剂提取，再用大孔吸附树脂纯化获得。制得的葛根总黄酮经紫外分光光度法(UV)测定纯度大于60％，高效液相色谱(HPLC法)测试表明总黄酮中含葛根素大于20％，此外还含有葛根大豆苷、大豆苷元等黄酮类成分。本专利技术所述的葛根素为市售，HPLC测定纯度大于97％。本专利技术所述的大豆苷元为市售，HPLC测定纯度大于95％。本专利技术所述的大豆苷是葛根总黄酮经氧化铝柱层析制备所得，HPLC测定纯度大于90％。本专利技术所述的经鼻给药制剂是指医学上可接受的各种鼻腔制剂如滴鼻剂、喷雾剂、鼻粉剂、膜剂、凝胶制剂或乳剂等，所述的各种制剂均可采用常规方法制备获得。本专利技术所要解决的另一技术问题是公开上述制剂在制备预防和治疗缺血性脑血管疾病的经鼻给药制剂药物中的应用。本专利技术将葛根总黄酮经鼻给药制剂治疗缺血性脑血管疾病，药效学研究表明可以增加脑血流、保护脑缺血、减小脑梗死体积。本专利技术还将葛根有效成分葛根素同位素标记后，进行了经鼻给药与口服、注射给药等不同给药途径的生物利用度比较。结果表明，口服给药起效慢、生物利用度低，且吸收情况受胃内容物的影响较大。经鼻给药组，起效快，达峰时间15min左右，在一定程度上有望代替注射给药。下面对本专利技术的药效和毒性试验作进一步的描述一、葛根有效成分葛根素不同给药途径血药浓度比较将葛根素用125I标记示踪，以雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠为试验动物。分注射、经鼻给药、口服禁食、口服不禁食四个试验组，给药后，不同时间采血，用γ-计数器测定血药浓度。结果表明经鼻给药达峰时间、血药浓度均明显高于口服给药组。1.1实验动物与试剂仪器雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(由中科院啮齿类实验动物中心提供)，250g～270g；γ-计数器，Beckman DP5500XING型。1.2实验方法将雄性SD大鼠随机分为尾静脉注射、经鼻给药、口服禁食、口服不禁食四个试验组，每组动物3只。经鼻给药组每只老鼠每鼻孔给药10μl(浓度)，静脉、口服给药组，给药量为100μl(浓度)。给药后，不同时间颈动脉采血，离心，取血浆50μl。以γ-计数器测定放射活度。1.3实验结果实验结果表明，口服给药起效慢、生物利用度低，且吸收情况受胃内容物的影响较大。经鼻给药组，起效快，达峰时间15min左右，在一定程度上有望代替注射给药。结果见表1、图1。表1葛根素不同给药途血药浓度比较(125I同位素示踪，n＝3) 注血药浓度以给药量的放射活度百分比表示。二、总黄酮经鼻给药的药效学验证用葛根总黄酮制剂多次经鼻腔给药治疗大脑中动脉栓塞模型(MCAO)大鼠(缺血1h，再灌注24h)，监测缺血2h内局部脑血流的变化，检查再灌注24h后神经功能缺损程度并计算脑梗死体积。结果表明MCAO引起局部脑血流显著下降，导致神经功能严重缺损、产生较大脑梗死体积；葛根总黄酮多次鼻腔给药可使脑血流下降幅度明显减小、神经功能缺损程度明显减轻、脑梗死体积显著缩小。因此，葛根总黄酮经鼻腔给药可以增加脑血流、缩小脑梗死体积，对急性脑缺血损伤具有很好的治疗作用。2.1实验动物与试剂仪器雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(由中科院啮齿类实验动物中心提供)，250g～270g；葛根总黄酮(PIF)滴鼻剂(上海中医药大学中药学院药剂教研室提供)；激光多普勒脑血流仪(PeriFlux System5000，PERIMED，USA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含葛根有效成分的药物组合物，其特征在于该药物组合物是以葛根有效成分提取物为活性组分与药用辅料组成的各种经鼻给药的制剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张彤，徐莲英，周飞，陶建生，蔡贞贞，陈长勋，徐培康，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]