用生长激素促分泌素治疗胰岛素抗性制造技术

本发明专利技术涉及治疗哺乳动物的胰岛素抗性的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给入有效量的通式Ⅰ化合物，其中可变量的定义见说明书，或其立体异构混合物、非对映体富集、非对映体纯、对映体富集或对映体纯的异构体，或其可药用盐以及前药。通式Ⅰ化合物为生长激素促分泌素，并用于提高内源生长激素水平。此外，本发明专利技术还提供了在上述化合物的合成中使用的某些中间体以及合成该中间体和通式Ⅰ化合物的一些方法。本发明专利技术进一步涉及将以α－２肾上腺素能激动剂为例的功能性生长抑素拮抗剂与通式Ⅰ化合物联合给入人或其它动物的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗需要治疗的胰岛素抗性状况的方法以及治疗和预防处于需要状态的哺乳动物的充血性心力衰竭、肥胖和与老化有关的虚弱的方法，其中所应用的化合物及其制备中间体。
技术介绍
由垂体分泌的生长激素(GH)刺激身体上所有具有生长能力的组织生长，此外，已知生长激素对于身体代谢过程还具有以下基本作用1、增大蛋白质在几乎所有身体细胞中的合成率；2、降低碳水化合物在身体细胞中的利用率；3、促进游离脂肪酸的代谢和脂肪酸在提供能量方面的作用。生长激素的缺乏导致各种各样的疾病，对于儿童，它引起矮小；而对于成年人，后天GH缺乏的后果包括瘦弱身体质量的深度减少并伴发全身，特别是在躯干部位的脂肪增多。骨胳和心脏肌肉质量的减少和肌肉力量的降低导致运动能力的明显降低；而骨密度也同样降低。已经表明用外源生长激素给药可以逆转多种代谢变化，进行治疗的有益之处还包括能够降低LDL胆固醇和促进心理上的良好状态。在需要提高生长激素水平的情况下，通常采取提供外源生长激素或者给入刺激生长激素产生和/或释放的药剂的方法来解决上述问题。在上述两种情况下，化合物的肽性质都迫使其要通过注射给药。最初生长激素的来源为尸体垂体的提取物，这导致产品的价格昂贵，并且，还要冒着与垂体来源有关的疾病可能被传染给生长激素接受者的这种风险(如Jacob-Crentzfeld疾病)。近来，已经可以获得重组的生长激素，它不再带有任何疾病传染的风险，但是，仍然是必须通过注射或鼻喷雾给入的非常昂贵的产品。大多数GH缺乏都是由GH释放缺陷，而不是由GH垂体合成的初始缺陷造成的；因此，可供选择的使血清GH水平标准化的策略就是刺激GH从生长激素细胞中释放，通过刺激或抑制在脑和下丘脑中的各种神经递质系统可以达到增强GH分泌的目的；从而致使对用以刺激垂体GH分泌的合成生长激素-释放剂的研究正在继续进行之中，并且，与价格昂贵和不便的GH替代治疗相比该项研究具有不少优点。通过沿着生理调节途径起作用，大多数所需试剂将刺激搏动性GH分泌，并借助于完整的负反馈环将能够避免与给入外源GH的不良副作用有关的GH水平过量。GH分泌的生理学和药理学刺激剂包括精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、加压素、和胰岛素诱导的低血糖，以及活动(如睡眠和运动)；上述物质间接引起生长激素通过在下丘脑以某些方式起作用而从垂体释放出来，它既可能降低促生长素抑制素的分泌，也可能增强已知的促分泌生长激素释放因子(GHRF)或未知的内源生长激素-释放激素或所有这些的分泌。已经研制出的其它刺激内源生长激素释放的化合物例如与GRF有关的肽基化合物的类似物或US专利4411890所述的肽化合物。上述肽类化合物尽管比生长激素小很多，但仍然对各种蛋白酶敏感。正如大多数肽一样，其口服生物可利用率低。WO94/13696涉及某些促进生长激素分泌的螺哌啶及其同系物。据报道WO94/11012和WO94/13696公开的化合物与甲状旁腺激素或双膦酸酯结合对于治疗骨质疏松症有效。一方面，本专利技术涉及治疗需要治疗的胰岛素抗性状况(例如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)和与哺乳动物肥胖和老化有关的糖血控制能力降低)的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给入有效量的定义如下的通式I化合物或其可药用盐。本专利技术涉及生长激素分泌剂，特别是定义如下的式I生长激素释放肽(GHRP)或拟GHRP(GHRP mimetic)在改善糖血控制方面的应用。上述提高生长激素(GH)水平的试剂并未被预计具有此种作用是因为在动物身上和在人身上GH导致糖尿病这是早已达成的共识。对于肢端肥大来说，葡萄糖的利用和抑制肝葡萄糖产生的能力是减弱的(参见Hansen，I.，等人，Am J Physiol，250E269(1986))。在上述GH过剩的疾病中，采用降低GH水平的垂体手术或化学疗法能够逆转葡萄糖处理能力减弱和血胰岛素增多(参见Levin S.R.，等人，Am J Med，57526(1974)；Feek，C.M.，等人，J Clin Endocrinol 22532(1981))。此外，在多数研究中发现，对年龄较大的受治疗者给入GH将引起高血糖、对葡萄糖不耐受和血胰岛素增多(参见Aloia，J.F.，等人，J ClinEndocrinol Metab，43992(1976)；Binnerts等人，J ClinEndocrinol Metab，671312(1988)；Marcus，R.，等人，J ClinEndocrinol Metab，70519(1990))。因此，GH治疗对于糖尿病患者或有患糖尿病危险的个体来说是一种禁忌。肥胖是糖尿病的主要危险因素，且大部分NIDDM患者是肥胖的；两种情况具有的特性是循环的胰岛素水平升高和GH水平被抑制。已经表明对成年GH缺乏的GH治疗(Jorgensen，J.O.L.，等人，Lancet11221(1989))、肥胖妇女(Richelsen，B.，等人，Am J Physiol，266E211(1994))和年龄较大的男人(Rudman，D.，等人，Horm Res 36(Suppl 1)73(1991))进行的GH治疗在降低脂肪质量的同时增大了瘦弱身体上的肝和肌肉质量。于是，若没有GH的致糖尿病作用的话，对糖尿病进行GH治疗将似乎变得具有吸引力了。代替外源GH给药的是刺激内源GH分泌的治疗，已经表明的是，在垂体完整GH缺乏患者和年龄较大的患者身上都存在大量GH垂体储备，因此，血清GH水平的降低是归因于分泌过少。GH分泌过少的几个临床表现(肥胖、老化、糖皮质激素抑制)对于GHRH刺激相当有耐受力(Gertz，B.J.，等人，J Clin EndocrinolMetab，79745(1994)；Arvat，E.，等人，J Clin Endocrinol Metab，791440(1994)；Maccario，M.，等人，Metabolism，44134(1995))。相反，对这些患者给入GHRP或联合给入GHRH和GHRP可以引起健康的GH反应(Aloi，J.A.，等人，J Clin Endocrinol Metab，79943(1994))。GHRP的单个剂量研究证实对于循环胰岛素或葡萄糖水平没有产生急性效应；除了记载过没有什麽不良变化(Jacks，T.，等人，J Endocrinol，143399(1993))以外，一般在慢性研究中尚未对胰岛素和葡萄糖进行监测。本专利技术之前，从未特别地探究GHRP或拟GHRP在改善糖血控制方面的用途。治疗哺乳动物胰岛素抗性的方法包括对患者给入通式I化合物，所述患者为具有对GHRP能够产生GH应答性分泌的功能性下丘脑-垂体轴的患者和糖尿病患者(I型或II型)，或胰岛素抗性患者，或表现出对葡萄糖的耐受力减弱的患者。另一方面，本专利技术涉及治疗和预防处于需要状态的哺乳动物的充血性心力衰竭、肥胖和与老化有关的虚弱的方法，所述方法包括对所述哺乳动物将功能性生长抑素拮抗剂(例如α-2肾上腺素能激动剂，如可乐定、赛拉嗪或美托咪定)与定义如下的通式I化合物同时、按照任何顺序、或结合在一起给药。又一方面，本专利技术提供了对于处于需要状态的哺乳动物加速骨折恢复和创伤愈合、减弱大手术后蛋白质本文档来自技高网...

【技术保护点】
有效量的通式Ⅰ化合物或其立体异构混合物、非对映体富集、非对映体纯、对映体富集或对映体纯的异构体、或其可药用盐以及前药用于制备治疗哺乳动物的胰岛素抗性的药物的用途：＊＊＊Ⅰ其中ｅ是０；ｎ和ｗ各自独立是１；　 　Ｙ是氧；Ｒ↑［１］是氢，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－Ａ↑［１］，其中ｔ是０，１，２或３；Ｒ↑［２］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，其中Ｒ↑［２］定义中的烷基任选 被ＣＦ↓［３］取代；Ｒ↑［３］是－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ａ↑［１］或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基－Ｘ↑［１］－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［５］）烷基－Ａ↑［１］，其中Ｘ↑［１］是Ｏ；Ｒ↑［４］是氢或（Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］）烷基；Ｘ↑［４］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↑［６］是＊＊＊其中ａ和ｂ独立是０；Ｘ↑［５］和Ｘ↑［５ａ］各自独立地是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｚ↑［１］是键；　 　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；在每一种情形下的Ａ↑［１］独立是苯基，或任选含有独立选自氧、硫和氮的１至４个杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的４－至８－元环，双环体系，该双环体系是由任选含 有独立选自氮、硫和氧的１至４个杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的５－或６－元环组成；在每种情形下的Ａ↑［１］独立地任选被取代，取代基的数量多至３个，且每个取代基独立选自Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＦ↓［３］，ＣＨ↓［３］或苯基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA卡皮诺，C国锋赵，BA勒夫克，LC潘，JL特勒拉德瓦，MP萨威斯托斯基，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]