用抗CD40L化合物治疗狼疮性肾炎制造技术

本发明专利技术提供了用抗ＣＤ４０Ｌ化合物治疗与免疫综合性疾病相关的肾炎的方法。在一个实施方案中，将抗ＣＤ４０Ｌ化合物施用于已接受了肾脏同种移植物的免疫综合性疾病患者，以抑制移植肾脏内免疫综合性肾小球肾炎的发展。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对患者施用抗CD40L化合物，以治疗免疫综合性肾小球肾炎，更具体地说是狼疮性肾炎。本专利技术涉及对免疫综合性肾小球肾炎进行治疗的方法和组合物。更具体地说，本专利技术涉及可与B细胞和多种其它细胞之CD40表面分子的配体结合的化合物单独或与其它药剂结合用于治疗肾炎相关的抗体介导性疾病(如狼疮或药物诱导的血清病)、或降低这类疾病的进程、严重性、症状或影响。根据一个实施方案，本专利技术应用了单克隆抗体5c8。
技术介绍
免疫综合性疾病是由免疫复合物在某些组织、包括肾小球和血管壁内的沉积所介导的。这些复合物是抗原与抗体的聚集物。当机体产生了针对其自身组织成分的抗体时，抗原可以是自身抗原，或者也可以是外源抗原，如感染性因子或药物。在每一种情形下，免疫复合物在血管内的沉积物都会导致皮疹、心包炎和血管炎。肾小球内的免疫复合物沉积物会影响肾脏的过滤能力，极端情形下会导致肾衰竭和死亡。系统性红斑狼疮(SLE)是一种危及生命的自身免疫疾病，其特征在于会产生针对各种组织(并且通常是DNA)的自身抗体。在美国，有近140,000人患有SLE，在欧洲有105,000人，其中主要是育龄妇女。SLE的特征在于影响结缔组织(包括皮肤、关节和器官系统)的炎症。受影响的器官常常包括肾脏、心脏、肺和中枢神经系统。SLE的临床表现包括一般性病症、疼痛、出疹、可觉察的功能障碍、血栓形成、贫血、胸膜炎、胃肠功能障碍以及怀孕妇女的流产。大多数患者中，狼疮相关性免疫球蛋白和免疫复合物沉积在肾小球内，导致肾功能降低。在占狼疮患者总人数70％的中度至重度SLE患者中，一半发展成临床性肾炎，这种疾病的特征在于尿液中存在蛋白质。虽然其中一些患者可以用免疫抑制性和/或细胞毒性药物成功地进行治疗，但这些药物的临床效果可能比较短暂，这种药物治疗可能会导致不希望的副作用，并且目前可用的这些药物治疗对许多患者没有什么作用。这些患者中有明显多人会发展成肾衰竭，为了生存，必须进行重复多次透析，或进行肾移植。而移植物本身寿命可能也不会太长，因为新肾脏也易受到SLE患者血液中始终存在的自身抗体的损伤。SLE患者开始透析的居中年龄是35岁。最终许多SLE患者直接或间接死于肾炎。治疗SLE所用方法可分成多类水杨酸盐类和非类固醇性抗炎剂，类固醇性抗炎剂(系统性皮质类固醇)，免疫抑制剂或细胞毒性剂、抗疟药、透析、移植、淋巴辐射或血浆提取法。其中大部分是作为症状性药剂，旨在减轻炎症，目标是疾病的症状，在用药时和整个期间产生效果。症状性药剂的实例有水杨酸、糖皮质类固醇和非类固醇性抗炎剂，如消炎痛。其它治疗方法作用于该疾病的病理发生，以抑制自身免疫反应，只有在用药开始几周后才产生效果，然后在治疗停止后仍能维持一段时间的疗效。这种药剂包括免疫抑制剂，如化疗剂硫唑嘌呤和环磷酰胺，以及可的松类，如强的松。目前用来治疗SLE的常规免疫抑制剂常常会产生副作用，如使患者对感染更为敏感，这样使得这些药剂无法长期使用。现已开始开发使用靶向该疾病病理发生某些特定步骤的选择性免疫抑制剂，试图降低SLE患者体内免疫球蛋白浓度，或使其正常化；预期这对疾病的肾脏指数有有益效果。产生抗体的必要反应之一是B细胞上的CD40与活化T细胞上的CD40配体(CD40L)之间的相互作用，这是B细胞生长和随后产生抗体所需的一个步骤。CD40L在本领域也称为“gp39”和“T细胞-B细胞活化分子(T-BAM)”。本文中将CD40L、gp39和T-BAM视作同一种分子。例如，PCT公开WO93/09812(1993年5月27)公开了一种命名为5c8的鼠单克隆抗体，它特异结合活化T细胞表面的T-BAM，从而抑制了T细胞对B细胞的激活。Durie等(1993)261，科学，1328-1330公开的一项小鼠模型体系研究考察了施用抗CD40L单克隆抗体MR1对慢性免疫系统紊乱、胶原蛋白诱导的关节炎的预防作用。这种小鼠模型体系包括用鸡II型胶原蛋白(CII)免疫小鼠从而诱发关节炎、再三周后用额外的CII进行激发。只在此激发后观察到疾病症状。Durie等人在初次免疫小鼠一周后用MR1处理小鼠，此后每4天给以MR1继续处理。Durie等报导，MR1疗法能够抑制所有处理小鼠的临床疾病(关节炎)，并得出结论对CD40L进行阻断，由于影响了自身免疫疾病的发作，因而具有很好的治疗效果。在NZB杂交幼鼠中，两个研究小组用抗CD40L单克隆抗体(mAb)阻断了CD40-CD40L相互作用，并检查了对小鼠中肾炎后续发展的影响。(Mohan等，免疫学杂志，1541470-1480，1995；Early等，免疫学杂志，1573159-3164，1996)。新西兰黑(NZB)小鼠与新西兰白(NZW)小鼠或正常SWR小鼠杂交的雌性后代出现的症状在许多方面与人类中的SLE比较相似(Steinberg等，国际医学年鉴(Ann.Int.Med.)115548，1991；Wofsy和Seaman，实验医学杂志，161378，1995)。随着长大，每一杂交的雌性F1小鼠出现了异常血清自身抗体和肾小球肾炎。Mohan等人(出处同前)的研究中，用250mg MR1处理雌性(SWR×NZB)F1幼鼠，给药三次，给药方式为每隔一天对三月龄的小鼠给药，共三天。在动物患肾炎(由动物连续两周的蛋白尿水平至少为300μg/dl可确定)后处死动物。未处理动物在6月龄时开始出现肾炎，其中60％在10月龄之前患肾炎。第一只MR1处理动物只在9月龄时开始出现肾炎，其中仅40％的处理动物在研究结束时的12月龄时显示患有肾炎。这种疗法也与抗单链DNA(抗ssDNA)和抗双链DNA(抗dsDNA)自身抗体血清水平的长期降低有关未治疗的或MR1治疗4个月后的7月龄动物中，抗ssDNA中值分别为4.5U/ml或0.6U/ml，抗dsDNA中值分别为2.2U/ml或0.4U/ml。这种疗法对总IgG血清水平没有影响。在Early等(出处同前)的研究中，对雌性(NZB×NZW)F1小鼠用仓鼠抗muCD40L mAb MR1进行处理(Noelle等，美国国家科学院学报，896550，1992)，给药方式为在4-10月龄之间，每周两次以基本剂量200mg MR1腹膜内给药。处理开始于小鼠发展成重度肾炎的年龄之前，重度肾炎可由至少500mg/dl的显著量蛋白尿证实。(10只发展严重蛋白尿症的对照小鼠中，最早发展蛋白尿症的小鼠是在4.5月龄时(Early等，出处同前，第3161页))。MR1疗法能显著抑制处理动物内的肾炎发展，并延长它们的寿命一半未处理F1小鼠在6月龄之前发展肾炎，到10月龄时全部未处理F1小鼠都死亡，而MR1处理动物中，当MR1处理结束时，不到一半的处理动物具有肾炎，仅35％在10月龄之前死亡。MR1疗法也能使得抗DNA自身抗体滴度在治疗开始之后稳定数月，而未处理对照在同一时期的抗ssDNA抗体滴度升高，水平要高得多。虽然这些研究的结果颇有知识性，但对于患有自发SLE的患者进行类似治疗，它们的相关性很有限，原因如下。首先，上述研究中，小鼠在蛋白尿症明显之前用抗CD40L mAb进行处理。因此，虽然研究结果暗示在症状性疾病出现之前开始治疗时，抗CD40L疗法有可能抑制肾炎的发展，但结果并未本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗ＣＤ４０Ｌ化合物在生产用于治疗免疫综合性疾病患者的药物中的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SL卡里德，DW托玛斯，
申请(专利权)人：拜奥根IDEC马萨诸塞公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]