一种可脑内递药的药物传递系统技术方案

本发明专利技术涉及的是一种新型的具有脑内递药特性的药物传递系统，由纳米粒作为药物的载体，纳米粒表面与阳离子化白蛋白进行共价连接而构成。本传递系统能够传递小分子化学药物、诊断药物、多肽蛋白药物以及基因药物通过血脑屏障进入脑内，发挥预防、治疗和诊断作用。药物装载于该传递系统内，能够提高药物透过血脑屏障进入脑内的量，从而相应减少外周组织中分布的药量，在增强中枢预防、治疗和诊断效果的同时，降低全身性毒副作用，比传统的剂型给药剂量减少。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物制剂领域，涉及药物传递系统，具体涉及一种将小分子化学药物、诊断药物、多肽蛋白药物以及基因药物传递入脑的新型传递系统。
技术介绍
血脑屏障(BBB)，是由脑血管内皮细胞、基底膜和神经胶质细胞组成，它限制了物质转运入脑。绝大多数的药物不能够或者是无法有效的通过BBB。因此，常规途径给药后要获得脑部的药物治疗浓度，必须加大给药剂量，由此引起外周组织药物的高浓度而对机体造成严重的副作用。目前克服BBB增加药物脑内传递的技术可以分为侵袭性和非侵袭性两种。侵袭性的给药方法包括高渗休克、颈动脉注射血管活性物质和直接脑室注射给药。这些方法虽然有效，但易造成脑部感染和BBB的损伤以及外科性损伤。为能够克服外科手术所带来的创伤和危险，非侵袭性给药途径的给药方法更具有临床价值。其中，采用酯化、化学传递系统和载体介导转运方式增加药物分子脑内摄取的方法，需要将药物直接进行化学修饰，因此，对于药物的分子量和理化性质有较高的要求，具有一定的局限性。此外，载体介导转运系统是由内皮细胞膜上的转运蛋白形成空间结构特异的孔隙而介导转运，由于空间位阻的作用，限制了分子量较大的多肽蛋白类药物的脑内转运。另一类非侵袭性给药途径的方法是胞吞转运，它利用脑毛细血管内皮细胞膜发生内陷，形成有被小窝，胞吞药物或载体进入内皮细胞，进而在胞内体中包装，穿过胞浆后以胞吐的方式介导相应的药物入脑。由于胞吞转运机制能够介导大分子蛋白质甚至更大的载药微粒系统(脂质体或纳米粒)转运入脑，克服了上述药物转运途径对药物分子量和空间位阻的限制。同时，将药物包载入微粒载体系统，无需对药物进行化学修饰，因此更适合于多肽蛋白类大分子药物的脑内传递。介导药物胞吞转运的方式包括受体介导的胞吞转运和吸附介导的胞吞转运。其中，利用受体介导胞吞转运药物入脑，在动物实验中已得到证实，如采用小鼠抗大鼠转铁蛋白受体单克隆抗体(OX26)作为靶向头基，可以介导与其连接的药物分子或者药物储库(脂质体)入脑。但是，其免疫原性和动物种属选择性较强，应用到人体需采用抗人转铁蛋白受体单抗，必须通过基因工程技术制备人源化的嵌合抗体，制备技术较为复杂。而吸附介导胞吞转运是由阳离子修饰的蛋白如IgG抗体和白蛋白，通过静电吸附血脑屏障上的阴离子电荷，包括腔面侧的唾液酸和基膜侧的硫酸肝素，引起胞吞转运使蛋白进入脑内。阳离子白蛋白目前被认为是这一类阳离子修饰蛋白中的代表。采用阳离子化的人血清白蛋白可以降低临床应用时的免疫原性，制备方法相对比较简便，具有较好的应用前景。利用阳离子化白蛋白作为靶向头基介导药物的脑内传递，国外已有报道。如将阳离子化白蛋白通过二硫键与β-内啡肽直接连接，可以增加药物的脑内传递；采用生物素、亲和素系统将载体与药物相连的可行性也已得到证实。但以上研究中靶向头基直接与药物连接，载药量非常有限。为了增加该系统的载药能力，有研究报道，将阳离子化白蛋白与载药脂质体连接，通过体外试验证实能够增加脑毛细血管内皮细胞对药物的摄取，但是以脂质体作为药物储库仍存在载药量低，且膜不稳定以及药物容易泄漏等问题。另有报道，采用吐温表面修饰的纳米粒能够增加脑内药物的传递，但是由于吐温是通过物理吸附的方式修饰在纳米粒的表面，因此纳米粒进入血液后，表面的吐温极易解离而失去效果。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够透过血脑屏障，具有脑内递药特性的药物传递系统。具体涉及一种将小分子化学药物、诊断药物、多肽蛋白药物以及基因药物传递入脑的新型传递系统。本专利技术采用纳米粒作为药物的载体包载药物，通过纳米粒表面的功能性聚乙二醇与阳离子化白蛋白共价连接，制成能够透过血脑屏障、具有脑内递药特性的药物传递系统。该传递系统可以传递小分子化学药物、诊断药物、多肽蛋白药物以及基因药物入脑，从而提高中枢预防、治疗和诊断效果，减少外周毒副作用。本专利技术与阳离子化白蛋白结合的载药脂质体相比较，避免了以脂质体作为药物储库存在载药量低、膜不稳定以及药物容易泄漏等问题。本专利技术以阳离子化白蛋白作为药物载体的脑内靶向头基，与单克隆抗体相比较，制备方法较为方便，免疫原性较低，无须制备人源化嵌合抗体。本专利技术与吐温修饰的纳米粒比较，克服了因吐温物理吸附而引起的修饰不稳定。通常，药物传递系统，是指能够包载并输送药物的复合体，它可以是通过药剂学手段制备的各种微粒、脂质体、纳米粒等复合体。本专利技术所涉及的药物传递系统，特指以药剂学手段制备的纳米粒作为药物载体，表面共价连接阳离子化白蛋白的复合体。本专利技术传递系统能够使包载的药物透过BBB，以增加其脑内的传递。本专利技术所述的纳米粒可选用下述高分子材料制备聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)和功能性聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物。其中，PEG-PLA的聚乙二醇的分子量范围是1000-20000，优选分子量为2000-5000，聚乳酸的分子量范围是2000-200000，优选分子量为10000-100000，所述的PEG-PLA的聚乙二醇部分，可以是聚乙二醇的衍生物，如单甲氧基聚乙二醇；功能性聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物中的功能性聚乙二醇部分，其一端的功能性基团可以是马来酰亚胺基、巯基、酰肼基、生物素或亲和素中的一种，其中，功能性聚乙二醇的分子量范围可以是1000-20000，优选2000-5000，聚乳酸的分子量范围可以是2000-200000，优选10000-100000。或选用氰基丙烯酸聚乙二醇酯-氰基丙烯酸十六烷基酯共聚物和氰基丙烯酸功能性聚乙二醇酯-氰基丙烯酸十六烷基酯共聚物。其中，Poly(PEGCA-co-HDCA)的聚乙二醇的分子量范围是1000-20000，优选分子量为2000-5000，所述的氰基丙烯酸十六烷基酯单元的数目可以是1-5个；氰基丙烯酸功能性聚乙二醇酯-氰基丙烯酸十六烷基酯共聚物中，功能性聚乙二醇部分，其一端的功能性基团可以是马来酰亚胺基、巯基、酰肼基、生物素或亲和素中的一种，所述氰基丙烯酸功能性聚乙二醇酯-氰基丙烯酸十六烷基酯共聚物中，功能性聚乙二醇的分子量范围可以是1000-20000，优选2000-5000，所述共聚物中氰基丙烯酸十六烷基酯单元的数目可以是1-5个。本专利技术将PEG-PLA和功能性聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物按1-1000∶1混合，或将Poly(PEGCA-co-HDCA)和氰基丙烯酸功能性聚乙二醇酯-氰基丙烯酸十六烷基酯共聚物1-1000∶1混合后，按下述常规制备方法的一种或几种制备纳米粒，所述方法包括以水相作为连续相的乳化聚合法、以油相作为连续相的乳化聚合法、界面聚合法、溶剂沉淀法、溶剂蒸发法、单体聚合法和水溶性聚合物乳化后交联的方法。其中乳化法制备的乳滴可以是单乳也可以是复乳。其中，采用乳化/溶剂蒸发法可以包载水溶性小分子药物、多肽蛋白类药物以及基因药物。将所述药物首先溶解于内水相，将高分子材料溶解于有机溶剂，超声乳化形成w/o型初乳，再加入外水相乳化形成w/o/w型复乳，除去有机溶剂后即形成载药纳米粒。对于包载疏水性药物，可与聚合物一起溶解于有机溶剂中，缓慢滴加入水相，以水相作为连续相乳化形成o/w型乳滴，除去有机溶剂后即形成载药纳米粒。由高分子材料形成的纳米粒，以疏水的聚乳酸或聚氰基丙烯酸酯作为内核包载药物，以亲水的聚乙二醇或其衍生物如单甲氧基聚乙二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可脑内递药的药物传递系统，其特征在于采用纳米粒作为药物的载体包载药物，所述纳米粒通过表面的功能性聚乙二醇与阳离子白蛋白共价连接，制成可脑内递药的药物传递系统。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陆伟，蒋新国，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]