一种慢性肝炎和肝硬化治疗药物马洛替酯缓释制剂制造技术

一种治疗慢性肝炎和肝硬化治疗缓释制剂，其特征在于该缓释制剂主要是由下述原料药制成的：　　　　马洛替酯１０００－２０００重量份　　羟丙甲纤维素７００－１２００重量份、　　　　乳糖３５０－８００重量份　　磷酸氢钙３００－７００重量份　　　　淀粉１００－３００重量份　　滑石粉２０－８０重量份。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
一种新型的慢性肝炎和肝硬化治疗药物马洛替酯缓释制剂的制作方法
技术介绍
慢性肝病等形成的低蛋白血症一直是治疗上的一大难题。肝硬化患者由于肝细胞合成蛋白质减少，当血浆白蛋白浓度降低时，可出现种种临床症伏。对有明显低蛋白血症的肝硬化患者常需输注白蛋白制剂，但输注的白蛋白仅40％保留在血循环内，大部分迅速转移到腹水和其他体液，半衰期也只有3周，不能有效地维持血浆渗透压。近年来发展起来的氨基酸输液疗法，提高了肝硬化患者低蛋白症的治疗水平。氨基酸不仅是蛋白合成的原料，它本身还是促进肝细胞蛋白质合成的重要因素。但氨基酸输液疗法的前提是病变肝脏仍具有一定的蛋白合成代谢能力。尽管肝脏蛋白合成代谢的代偿能力很强，但肝脏病变到一定程度时，即使输注一定量的氨基酸，肝脏也不能充分利用，以至血液中氨基酸蓄积，引起恶心、心慌、头昏、甚至诱发肝昏迷。因此，提高病变肝脏的蛋白合成代谢能力、应用马洛替酯这一肝脏蛋白合成赋活剂就显得非常重要。马洛替酯作为一种新型的慢性肝炎和肝硬化治疗药物，本质上不同于一般护肝药物，它能激活肝功能，并能抑制肝纤维化的进展。该药作用于蛋白质合成过程的核内转录以后的环节，主要是增强核内RNA的合成，使多核蛋白体RNA和转运核糖核酸(tRNA)增加，从而促进肝细胞的蛋白质合成。这种作用在蛋白合成功能降低的肝脏较正常肝脏尤为明显。用马洛替酯治疗肝硬化，可见到血清白蛋白、胆碱脂酶和胆固醇升高，或恢复到正常水平，临床上可见低蛋白血症现象改善。马洛替脂的临床应用，如象加强功能低下心脏的泵作用的洋地黄药物，限用于蛋白合成功能低下、而无显著肝炎活动的慢性肝病患者，必须合理使用以充分发挥其疗效。尽管马洛替酯是一个优良的、也是唯一的肝蛋白代谢改善剂，而我国是肝炎的高发地区，由此造成的慢性肝炎、肝硬化患者数量非常巨大，马洛替酯理应发挥其独特价值，但在国内的应用非常有限。我厂研制马洛替酯缓释片，旨在采用新型药物制剂技术克服现有普通片剂的缺点，为临床提供一种更易被接受的马洛替酯的新剂型，造福患者。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于公开一种新型的慢性肝炎和肝硬化治疗药物马洛替酯缓释制剂；本专利技术的另一个目的在于公开制备一种新型的慢性肝炎和肝硬化治疗药物马洛替酯缓释制剂的制备方法。本专利技术药物组合物制成缓释制剂的原料药组成及配比如下马洛替酯 1000-2000重量份羟丙甲纤维素 700-1200重量份乳糖 350-800重量份磷酸氢钙 300-700重量份淀粉 100-300重量份滑石粉20-80重量份。本专利技术药物组合物制成缓释制剂制备方法为按处方称取马洛替酯、羟丙甲纤维素、乳糖、磷酸二氢钙、淀粉及滑石粉，充分混匀，经过常规工序直接或间接加入药学上可接受的赋型剂制成临床可接受的缓释剂型，如片剂、胶囊等。释放度一项可订入权利要求书中本组合物制成药剂的缓释控制方法包如下释放度，取取本专利技术缓释制剂，照释放度测定法(中国药典1995年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一套装置，以水-异丙醇(6-9∶2-5)900ml为溶剂，转速为80-120转/分，温度37±0.5℃，依法操作。于第2、4、8小时各取样2ml，滤过，取续滤液1.0ml分别用相同溶剂定量稀释至25ml，作为供试品溶液；另精密称取干燥(五氧化二磷)至恒重的马洛替酯对照品适量，用水-异丙醇(6-9∶2-5)制成6μg/ml的溶液，作为对照品溶液。照紫外分光光度法(中国药典1995年版二部附录IVA)，在362nm波长处测定供试品溶液和对照品溶液吸收度。按吸收度分别计算每片在不同时间的释放度。本品每片在2、4和8小时的释放量应分别为标示量的20～45％、35～55％和70％以上，均应符合规定。本专利技术的缓释制剂是一种很好新型的慢性肝炎和肝硬化治疗药物，本质上不同于一般护肝药物，它能激活肝功能，并能抑制肝纤维化的进展。马洛替酯缓释制剂，旨在采用新型药物制剂技术克服现有普通片剂的缺点，为临床提供一种更易被接受的马洛替酯的新剂型，造福患者。马洛替酯缓释制剂具有以下特点1、起到治本的作用。与临床上多采用的补偿性增加血清白蛋白的单纯治标的方法不同，本品能改善肝细胞的蛋白合成功能，使肝脏能够利用氨基酸合成蛋白质。因此，对慢性肝炎及肝炎后肝硬化的肝功能损伤、肝蛋白合成代谢障碍等，可起到治本的作用。2、疗效持久。由于马洛替酯的生物半衰期约为1小时，其活性代谢物马洛替酯的单酯体的生物半衰期也仅约为1.7小时，因此将马洛替酯研制成缓释制剂，可使药物以适度控制的速度缓缓吸收，从而使血药浓度平稳持久、疗效提高。3、服用次数少，使用方便。由于马洛替酯治疗肝病一个疗程通常至少需3个月，患者须在相当长的时间内持续服用，其普通制剂日服3次，甚为不便，而缓释片则日服2次，大大方便了患者长期坚持服用。4、副作用降低。通过缓释技术，使药物缓慢释放，减少马洛替酯对胃肠道的直接刺激性，从而减少其副作用尤其是胃肠道副作用的发生，使患者更易耐受，利于长期治疗。同时，缓释片也避免了过高血浓度可能导致的副作用。5、治疗成本较低。与输注白蛋白制剂及氨基酸输液疗法相比，本品费用低且不需静脉给药。下面实验例用于进一步说明本专利技术。实验例1 药效学实验经实验本专利技术是一种新型的慢性肝炎和肝硬化治疗药物马洛替酯缓释制剂，它能激活肝功能，并能抑制肝纤维化的进展的作用。以下实验用本专利技术缓释制剂为马洛替酯缓释片剂。结果为主要药效学 1、马洛替酯缓释片剂可抑制四氯化碳肝病变的发展和肝硬化的形成，给大白鼠每周腹腔注射二次四氯化碳，每次0.5ml/kg，连续10周，即可造成动物肝硬化。如同时口服马洛替酯，则肝细胞脂肪变性和坏死现象受到明显抑制而不发生肝硬化。如在用四氯化碳后第5周或第8周开始给以马洛替酯，则在第10周时作病理检查也可看到肝损害的明显改善，肝组织胶原含量测定的研究结果与病理形态观察一致，使用马洛替酯的动物肝组织胶原含量比对照动物为少，肝纤维化程度相应减轻甚至消失。2、四氯化碳引起的大白鼠肝脏脂质含量增加、血脂减低、血清蛋白下降、转氨酶升高和肝脂肪变性程度等，均在使用马洛替酯缓释片剂后得到改善，并确定最适剂量为250mg/kg。3、乙硫氨酸与马洛替酯同时皮下注射、或乙硫氨酸注射后再给马洛替酯缓释片剂，均能改善乙硫氨酸脂肪肝的病变程度、抑制肝脏和血清中蛋白量的降低；乙硫氨酸引起的肝组织中总脂、甘油三脂、胆固醇增加和磷脂减少等，均可因使用马洛替酯而明显改善。4、家免皮下注射乙硫氨酸(100mg/kg/24h，给药三次)后每隔一天采血检测肝凝血酶元激酶(HPT)、凝血酶元时间(PT)、纤溶酶元(PLG)等。结果发现在注射后第1天或第2天即有HPT降低，PT延长和PLG减少。如果在注射乙硫氨酸后再皮下注射马洛替酯(250mg/kg)，则乙硫氨酸肝损害所致HPT、PT和PLG等异常均受到抑制，说明马洛替酯可改善乙硫氨酸中毒性肝损害的肝细胞功能。其原因是马洛替酯缓释片剂促进了肝细胞蛋白代谢功能，使凝血因子合成得以加强。5、马洛替酯缓释片剂可促进肝脏的再生。切除四氯化碳肝硬化大白鼠肝脏的2/3后，连续应用马洛替酯6天，然后将动物杀死，摘取肝脏称重，计算肝脏再生率。肝脏再生率可达150％，为对照动物的2倍。应用马洛替酯动物的再生肝中的蛋白质本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗慢性肝炎和肝硬化治疗缓释制剂，其特征在于该缓释制剂主要是由下述原料药制成的马洛替酯 1000-2000重量份 羟丙甲纤维素 700-1200重量份、乳糖 350-800重量份磷酸氢钙 300-700重量份淀粉 100-300重量份滑 石 粉 20-80重量份。2.如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于该缓释制剂主要是由下述原料药制成的马洛替酯 1500重量份 羟丙甲纤维素 1050重量份、乳糖 550重量份磷酸氢钙 500重量份、淀粉 150重量份滑 石 粉 50重量份。3.如权利要求1、2所述的缓释制剂，其特征在于该缓释制剂是由如下方法制得按处方称取马洛替酯、羟丙甲纤维素、乳糖、磷酸二氢钙、淀粉及滑石粉，充分混匀，经过常规工序直接或间接加入药学上可接受的赋型剂制...

【专利技术属性】
技术研发人员：任武贤，李亚政，卫银波，杨武，
申请(专利权)人：山西亚宝药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：