注射用冠心宁及其制备方法技术

一种治疗冠心病的冻干粉针的制备方法，其特征在于该方法为用植物生药丹参和川芎的有效部位加赋形剂经冷冻干燥制备冻干粉针。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药品领域，涉及一种以植物生药丹参和川芎为原料的注射用冠心宁冻干粉针的制备方法。
技术介绍
目前市售的冠心宁注射液是由丹参和川芎为原料，二者混合后，水煎醇沉进行有效成分提取后制备的水针剂，虽然临床上是确有疗效的纯中药急症复合活性成分，用于治疗心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、心衰、高血压、缺血性脑血管病、慢性肝炎等疾病，还可活血化淤，通心养脉，但冠心宁注射液存在提取工艺不科学，有效成分提取不全，产品质量控制难度大，制剂质量标准低且不完善等不足之处；此外，冠心宁注射液的药物浓度低，临床用量大(每次用量50-100ml)，且冠心宁注射液的运输、储存也均不方便。据文献报道(黄熙等，川芎伍用丹参煎剂对川芎嗪药物动力学的影响，中国中西医结合杂志，1994，14(5)288-291)川芎的主要有效成分之一为川芎嗪，具有扩张冠脉，增加冠脉流量，降低耗氧等广泛的生物活性，但川芎丹参共煎液在大鼠体内的川芎嗪血药浓度明显低于川芎单煎液，可能是川芎丹参共煎影响了川芎嗪的提取。另有学者发现川芎的主要有效成分如阿魏酸、腺苷等，采用煎煮法的提取率低，而乙醇回流和超声法提取时，两者的提取率明显提高(孙沂等，川芎药材的HPCE-FP方法学研究，中国中药杂志，2003，28(2)167-171)。目前市售的冠心宁注射液仅采用丹参和川芎二者混合后，水煎醇沉进行有效成分提取，显然难将有效成分提取完全，并且此工艺均无二者的醇提成分；由于是将丹参和川芎混合后提取，成分过于复杂，中间体控制难度较大；现行的冠心宁注射液质量标准中仅对丹参的主要成分原儿茶醛进行定量，缺乏对川芎主要有效部位的定量指标；此外，冠心宁注射液的稳定性也较差，长期储存后，颜色会变深，并产生沉淀。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种提取工艺更先进、科学，有效成分提取更完全，制剂质量标准更高，质量可控并且稳定性好，药物浓度高，便于运输、储存和使用的注射用冠心宁冻干粉针剂的制备方法。本专利技术注射用冠心宁的制作工艺如下药材丹参和川芎分别经拣选、洗净、烘干、粉碎成片状或细粒状。丹参先采用20～50倍乙醇回流提取3～4次，每次2～3小时，用薄层层析法控制提取终点，得丹参有效成分提取液A；再将乙醇回流提取过的丹参用10～20倍的水煎煮2～4次，每次40～80分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩后进行醇沉，使含醇量达75％～85％，每次醇沉后均冷藏放置，然后取上清液滤过，滤液与上述提取液A合并，冷藏，取上清液滤过，滤液浓缩至稠膏状后，加水沉淀处理，过滤，然后取上清液滤过，即得丹参有效部位提取液B，供配液使用；川芎先采用20～50倍70％～90％乙醇超声提取3～4次，每次1～3小时，提取液合并后冷藏过夜，取上清液滤过，滤液浓缩至稠膏状后，加水沉淀处理，过夜，然后取上清液滤过，即得川芎有效成分提取液C；再将乙醇超声提取过的川芎用10～20倍水煎煮2～4次，每次30～50分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状后加入乙醇进行醇沉，使含醇量达75％～85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏状，然后加水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加适量活性碳煮沸20～40分钟，稍冷，过滤至澄明，即得川芎有效部位提取液D；将川芎有效成分提取液C与D合并，滤过，即得川芎有效部位提取液E，供配液使用；将上述所得的有效部位提取液B和E混合均匀，即得注射用冠心宁所用植物生药的有效成分提取液，向有效成分提取液中按每毫升加入赋形剂0.01～0.2克，搅拌，溶解，滤过，并加注射用水适量，再调节PH值至4～8，即得注射用冠心宁冻干制剂所用植物生药的有效成分混合液；将冻干所用植物生药的有效成分混合液按每瓶定量分装后，未封口放入冻干箱的金属盘内，并将温度降低至-30℃～-50℃，迅速将装有制剂的金属盘放入冻干箱内，维持2～7小时，然后使箱内的真空度为0.1～0.5Pa，再将搁板升温，并控制在共熔点-1℃～-3℃以下，保持10～20小时，最后升温至35℃～40℃，并保持一定时间，使制剂温度与搁板温度重合，放入无菌的过滤气体，控制制剂的含水量在1～5％，迅速封口即可。冷冻干燥过程中可选择的最佳物理条件是首先将搁板降温至-30℃，维持3小时，然后使冻干箱内的真空度为0.2Pa，将搁板升温并严格控制在-2℃，保持18小时，将搁板升温至40℃放入无菌气体后，控制制剂的含水量为2％。本专利技术所述的注射用冠心宁冻干粉针剂中每毫升冻干粉针剂中含相当于原生药量丹参2.0-8.0g、川芎2.0-8.0g；每毫升注射用冠心宁含主要有效成份原儿茶醛不少于0.5mg，含川芎嗪不少于0.1mg。临床用于治疗心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、心衰、高血压、缺血性脑血管病、慢性肝炎等疾病，疗效更显著，未引起不良反应。本专利技术涉及的提取工艺与现有技术相比，具有植物生药丹参和川芎有效成分提取更完全，提取工艺质量可控，制剂质量标准更高，并且冻干粉针剂的稳定性要比注射液好，注射用冠心宁药物浓度高，便于运输、储存和使用。用本方法制备的注射用冠心宁处于中药注射剂的先进水平。药理实验表明与现有的冠心宁注射液比较，用本方法制备的注射用冠心宁能更有效降低肺动脉压，加强心肌收缩功能，改善缺氧状态，从而降低心脏负荷，使心衰得到有效纠正(有效率超过90％)，并能明显提高机体对缺氧的耐受力，且毒性小，无明显的刺激性。本专利技术所述注射用冠心宁“含量测定”方法如下(1)原儿茶醛的含量测定方法色谱条件与系统试用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸(9-11∶80-100∶0.45-0.6)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按原儿茶醛计算，应不低于1500。对照品溶液的制备 精密称取在105℃干燥至恒重的原儿茶醛对照品20mg，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。精密量取2ml，置10ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得(每1ml中含原儿茶醛0.04mg)。测定法 精密量取本品5ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。本品每1ml含丹参提取物以原儿茶醛(C7H6O3)计，应不少于0.5mg。(2)川芎嗪的含量测定方法色谱条件与系统试用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸(30-50∶50-70∶0.4-0.6)为流动相；检测波长为293nm。理论板数按盐酸川芎嗪计算，应不低于1500。对照品溶液的制备 精密称取在105℃干燥至恒重的盐酸川芎嗪对照品25mg，置50ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。精密量取1ml，置10ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得(每1ml中含盐酸川芎嗪0.05mg)。测定法 精密量取本品1ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。本品每1ml含川芎提取物以川芎嗪(C8H12N2)计，应不少于0.1mg。实验例1丹参与川芎有效成分提取工艺的筛选文献报道冠心宁注射液中丹参与川芎有效成分的提取是将丹参和川芎混合后，水煎醇沉进行有效成分提取。这种提取工艺的不足之处是对川芎有效成分的提取有影响，二者混合后提取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李亚平，任武贤，李亚政，冯伟，马晓军，
申请(专利权)人：山西亚宝药业集团股份有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：