取代的二环[3.3.1]壬烷-2,4,9三酮作为活性药物成分制造技术

本发明专利技术是涉及取代的二环［３．３．１］壬烷－２，４，９三酮的使用，特别是克鲁西（ｃｌｕｓｉａｎｏｎｅ）或克鲁西的衍生物作为活性药物成分或药剂中的活性成分，特别是用于产生用来预防性和／或治疗性（医疗性）处理肿瘤或癌症疾病以及病毒疾病的药物。上述组合物可以用于细胞抑制剂的和抗病毒剂（病毒抑制剂）。特别是作为拓扑异构酶抑制物和／或端粒酶抑制物以及作为ＭＡＰ激酶信号转导通路的调控物，从而可以在细胞水平上对肿瘤或癌细胞增殖和病毒的复制进行干预。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是涉及取代的二环[3.3.1]壬烷-2，4，9三酮的使用，特别是克鲁西(clusianone)或克鲁西的衍生物作为活性药物成分或药剂中的活性成分，特别是用于产生用来预防性和/或治疗性(医疗性)处理肿瘤或癌症疾病以及病毒疾病的药物。即，本专利技术是涉及取代的二环[3.3.1]壬烷-2，4，9三酮作为药物或药物组合物的药物活性成分，特别是细胞抑制的和抗病毒的组合物(病毒抑制)。本专利技术进一步涉及取代的二环[3.3.1]壬烷-2，4，9三酮作为拓扑异构酶抑制物和/或端粒酶抑制物以及作为MAP激酶信号转导通路的调控物。肿瘤或癌症疾病不是一种单一的病理状态，而是对于大量不同类型的恶性疾病的总称。实际上机体的每个组织都可能发生癌性病变，有时甚至是几种不同类型。反过来，每种病症都有其自身的特征。导致这种疾病的原因经常是不同的。尽管有这种多样性，实际上所有肿瘤或癌性病变都由非常相似的基本分子或细胞过程所产生。过去二十年的研究已经在分子水平使人们对癌症发生和肿瘤发生的基本过程的知识有惊人的进展。遗传信息是由细胞核内的染色体的DNA分子所携带。仅占细胞中总量的很小一部分的两类基因在癌症的发展中起了重要的作用，即原癌基因(癌基因前体)和抑癌基因(抑制肿瘤的基因)。在它们正常的形态中，它们指导细胞的生命周期，它们控制着过程的复杂顺序，使细胞变得更大，或者如果必要，使细胞分解。这两类基因共同作为人肿瘤中大量的的未受控制的细胞增殖过程的根源例如，在调控区域或在结构区域的原癌基因发生突变，然后可能有大量的生长促进蛋白产生，或者是该生长促进蛋白具有过度的活性；原癌基因已经成为一类刺激细胞能够过度增殖的促进癌症的致癌基因。与之相对比，抑癌基因如果因突变失去活性，会导致癌症的发展；结果细胞失去具有功能的抑癌蛋白，以及能够正常防止细胞不正常增殖的关键性生长阻滞物。一种针对无限制性增殖的应急机制包括在正常的细胞之中，其还包括一类计数器能够记录每个细胞分裂并在一定数量传代后使之停止。在经历一定数量的细胞分裂或倍增后，该过程可以被大致的预计，正常细胞的生长停止。该过程被称之为细胞的老化或衰老。在细胞水平负责细胞老化或衰老过程的是染色体末端的DNA片段称之为端粒。它们记录着细胞群经历多少个增殖循环过程，并在特定的时间后，启动衰老或临界。通过这种方式它们限制着细胞群无限制生长的能力。在最健康的人类细胞中，当每次细胞分裂染色体发生复制时，端粒被缩短一个片段。当它们被缩小到特定的临界长度时，这对于细胞是进入衰老阶段的信号；如果细胞忽视这个警告，端粒被进一步缩短直到最终的临界点发生当端粒非常短时，染色体或其片段就相互连接并诱发对细胞致死的遗传紊乱。正常细胞所经历的老化或衰老过程，即失去分裂的能力，依赖于正常死亡的细胞中染色体在每个细胞分裂后在其端粒末端失去50到200个DNA核苷酸。这些末端核苷酸(端粒)的丢失具有有丝分裂时钟的功能，其记录着细胞分裂的数目。端粒的保留表现出对于细胞逃避衰老过程并能够无限分裂是必须的。上述的保护性机制在多数癌症和肿瘤细胞的恶化过程中被去活化，特别是通过活化一个包含能够产生端粒酶的基因。这种酶能够系统性的补充被缩短的端粒部分，并永久的维持从而使细胞能够没有限制的分裂。因此，在多数肿瘤或癌症疾病中，细胞的永生性是由于端粒酶的活性产生的短的但稳定的端粒的保留。所产生的细胞潜在的永生性在几个方面都是不利的首先，它对肿瘤变得非常大有作用；第二，它给予前体癌细胞或已经为真性癌细胞以时间去积累进一步的突变使得它们具有能够增殖以及进入其它组织并最终转移的能力。已经发现在约80％的肿瘤性疾病中，恶化细胞的无限性生长是基于被损害的端粒酶的调控功能。通过端粒酶抑制物治疗肿瘤或癌症疾病表现出可能是对这些疾病的一种有前景的疗法。随后，已在本领域进行许多努力来发展抑制端粒酶的活性成分。因此，WO 00/74667 A2建议端粒酶抑制物(如AZT)结合能够诱导端粒破坏的活性组分(如紫衫醇)用于癌症的治疗。WO 99/65875 A1和US-A-5 863936建议异二环系统作为端粒酶抑制物用于癌症疾病的治疗。如在欧洲公开的专利EP 0 938 897 A1所描述的儿茶酚可以作为端粒酶抑制物用于癌症治疗。在肿瘤或癌症细胞内分子或细胞水平通过其它机制也尝试在本领域进行干预。因此，本领域目前用很多烷基化物治疗肿瘤或癌症疾病，通过DNA的烷基化，最终诱导肿瘤或癌细胞DNA的直接破坏(环磷酰胺，异环磷酰胺，卡氯芥，苯丁酸氯芥等)。类似的用于肿瘤或癌症治疗的为通过抑制拓扑异构酶来干涉肿瘤或癌症细胞复制的物质(喜树碱，9-氨基喜树碱，依连洛特肯，阿霉素等)(参照，如佩奇克莱夫<Clive Page>等的《综合药理学》，莫斯比<Mosby>，1997)。但是，除烷基活化成分外，在临床使用的还有一些拓扑抑制物；目前在不同肿瘤的临床治疗中，没有通过抑制端粒酶或结合抑制拓扑异构酶和端粒酶特性的活性成分。本专利技术的目的是来发现和提供适合于治疗肿瘤或癌症疾病的活性成分和药物，但也适用于其它疾病(如病毒性疾病)。本申请已经令人惊讶的发现取代的二环[3.3.1]壬烷-2，4，9三酮的分子式(I)。 其中·R1，R2，R4和R5，相同或不同，独立的为下述基团中之一 但其附带限制条件为如果自由基R1或R2或R4或R5为苯酰基，这些自由基中的其它则不是苯酰基。·R3为氢原子。·R6和R7都同为甲基或同为氢基，R8和R9都同为甲基或同为氢基。但其附带限制条件为如R6和R7为甲基，则R8和R9为氢基；如R8和R9为甲基，则R6和R7为氢基；以及它们的生理耐受性盐，水化物，异构体，特别是立体异构体，互变异构体和结构异构体，衍生物，原药和代谢物，特别是产生用来预防性和/或治疗性(医疗性)处理肿瘤或癌症疾病以及病毒疾病的药物，特别是对于人和动物，即属于人用及兽用药物部门。分子式(I)的化合物的生理耐受性或可接受性盐溶液可以为含有如矿物酸，羧基酸或磺基酸的盐溶液；特别优选的例子为含有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，反乙烯丁二酸，马来酸或安息香酸的盐溶液。但是，含有常规的碱的溶液也可以作为生理耐受性或可接受性盐溶液，例如，碱性金属盐(如钠或钾盐)，碱性土壤金属盐(如钙或镁盐)或从氨水衍生的铵盐，或有机盐如二乙胺，三乙胺，乙烷二异丙基乙胺，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉，二氢松香乙胺，1-麻黄胺，甲基哌啶。本专利技术还包括分子式(I)的化合物的水合物。上述分子式(I)的化合物的形式，其根据专利技术被命名为水化物，在固体或液体状态，通过与水起水合作用形成分子化合物(水化物)。在水合物中，水分子通过分子间作用力特别是通过氢键结合。固态水合物包含以化学计量或非化学计量比例的结晶状态的水，以及与它们的结合状态不是等量相关的水分子。水合物的例子为一个半水合物，一水合物，二水合物，三水合物等。根据本专利技术分子式(I)的化合物的水合盐也是同等适用的。本专利技术也包括分子式(I)的化合物的异构体。用于本专利技术的异构体的概念也被用作所有可能的异构体的综合命名。本专利技术的非限定性的异构体的例子特别的本文档来自技高网...

【技术保护点】
分子式（Ⅰ）的取代的二环［３．３．１］壬烷－２，４，９三酮的应用＊＊＊（Ⅰ）其中：.Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］，相同或不同，独立的为下述基团中之一：＊＊＊但其附带限制条件为：如果自由基Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］或Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］为苯酰基，这些自由基中的其它则不是苯酰基，.Ｒ↑［３］为氢原子，.Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］都同为甲基或同为氢基，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］都同为甲基或同为氢基，但其附带限制条件为如Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］为甲基，则Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］为氢基；如Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］为甲基，则Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］为氢基；以及它们的生理耐受性盐，水化物，异构体，特别是立体异构体，互变异构体和结构异构体，衍生物，原药和代谢物，特别是产生用来预防性和／或治疗性（医疗性）处理肿瘤或癌症疾病以及病毒疾病的药物。

【技术特征摘要】
DE 2001-11-21 10157033.31.分子式(I)的取代的二环[3.3.1]壬烷-2，4，9三酮的应用 其中·R1，R2，R4和R5，相同或不同，独立的为下述基团中之一 但其附带限制条件为如果自由基R1或R2或R4或R5为苯酰基，这些自由基中的其它则不是苯酰基，·R3为氢原子，·R6和R7都同为甲基或同为氢基，R8和R9都同为甲基或同为氢基，但其附带限制条件为如R6和R7为甲基，则R8和R9为氢基；如R8和R9为甲基，则R6和R7为氢基；以及它们的生理耐受性盐，水化物，异构体，特别是立体异构体，互变异构体和结构异构体，衍生物，原药和代谢物，特别是产生用来预防性和/或治疗性(医疗性)处理肿瘤或癌症疾病以及病毒疾病的药物。2.根据权利要求1中的应用，其特征为分子式(I)的组合物选自下列化合物中的基团3.根据权利要求1或2中的应用，其特征为分子式(I)的组合物为下列分子式(Ic)的化合物4.根据权利要求3中的所要求的应用，其特征为分子式(Ic)的化合物具有下列特征5.根据权利要求1到4中的任何一个所要求的应用是为预防性和/或治疗性处理肿瘤和/或癌症疾病，特别是在原发性肿瘤和转移灶，和/或初癌状态(癌症的早期阶段)。6.根据权利要求1到5中的任何一个所要求的应用是为预防性和/或治疗性处理良性肿瘤和恶性肿瘤。7.根据权利要求1到6中的任何一个所要求的应用是为预防性和/或治疗性处理肠内癌症(结肠癌)，乳腺癌症(乳癌)，卵巢癌，子宫癌，肺癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，前列腺癌，睾丸癌，骨癌，皮肤癌，卡波西肉瘤，脑瘤，肌肉瘤，成神经细胞瘤(即成视网膜细胞瘤)，淋巴瘤和白血病。8.根据权利要求1至6中的任何一个所要求的应用，其特征为分子式(I)的化合物被全身性给药和/或局部给药。9.根据权利要求1至8中的任何一个所要求的应用，其特征为分子式(I)的化合物抑制和/或停止肿瘤和/或癌细胞的细胞生长和细胞分裂。10.根据权利要求1至9中的任何一个所要求的应用，其特征为分子式(I)的化合物诱导肿瘤和/或癌细胞的DNA破坏。11.如上所描述的分子式(I)的化合物，以及其生理耐受性盐，水化物，异构体，特别是立体异构体，互变异构体和结构异构体，衍生物，原药和代谢物作为拓扑异构酶抑制物和端粒酶抑制物的应用。12.根据权利要求1到11中的任何一个所要求的应用，其特征为如上所定义的分子式(I)的化合物，和/或其生理耐受性盐，水化物，异构体，特别是立体异构体，互变异构体和结构异构体，衍生物，原药和代谢物与至少一种化学治疗试剂结合使用，特别是蛋白激酶抑制物，优选的为MAP蛋白激酶抑制物。13.根据权利要求12中所要求的应用，其特征为如上所定义的分子式(I)的化合物，和/或其生理耐受性盐，水化物，异构体，特别是立体异构体，互变异构体和结构异构体，衍生物，原药和代谢物，以及另外至少一种化学治疗试剂或同时或依次的被使用或给药。14.一种制药组合物或药物，特别是抑制细胞生长或抑制病毒生长的组合物，包含如上所定义的分子式(I)的化合物，和/或其生理耐受性盐，水化物，异构体，特别是立体异构体，互变异构体和结构异构体，衍生物，原药和代谢物，以及一种药剂上可接受的，本质为无毒的载体或赋形剂。15.根据权利要求14中所要求的制药组合物或药物，包含至少一种处于有效治疗剂量的如...

【专利技术属性】
技术研发人员：西格弗雷德西伯，拉尔夫阿克塞尔希尔格，大卫戴兹卡巴罗，
申请(专利权)人：西格弗雷德西伯，拉尔夫阿克塞尔希尔格，大卫戴兹卡巴罗，
类型：发明
国别省市：US[美国]