生姜提取物制剂制造技术

本发明专利技术是关于稳定的生姜提取物制剂，其特点为具有天然的生姜提取物成分和至少一种选自质子捕获物的稳定化辅助物，其中的化学稳定化辅助物优选地是聚乙烯吡咯烷酮家族，而且可以在溶液中释放其中包括的辛辣剂。在不超过４５℃的温度下，具有大量的制药相关的辛辣剂或者精油的稳定的生姜提取物可以通过仔细地执行与生产有关的方法步骤获得。本发明专利技术的制剂仍然可以在长达１８个月或更长的时期内分析稳定。本发明专利技术也关于固体草本制剂形式例如胶囊，片剂和糖衣丸，所有这些均含有稳定的生姜提取物制剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生姜提取物制剂，该制剂在较长的时期，即超过18个月或者更长时期内，具有稳定的提取制剂的特点，并且本专利技术涉及生姜提取物制剂的生产方法。本专利技术也描述了含有生姜提取制剂的稳定的草本制剂，如胶囊，包被片剂和片剂以及它们的应用。
技术介绍
姜(Zingiber officinale)，作为治疗和调味植物已经为人所知几个世纪，最近几年中在制药工业和营养补充物领域中已经越来越重要了。从生姜的根茎(rhizome zingiberis)中得到的制剂，药物粉末自身和从其中回收的提取物，用于治疗消化不良疾病和旅行病的症状(参见Langner，E.等人Balance 1，5-16，1997年十月的文献概述)。较早的联邦卫生局委托代理E也进行了大量的药学调查，其中已经发表了一个肯定的专题论文“Zingiberis rhizoma”(Federal Legal Gazette(联邦法律公布)5.5.1988的第85号以及联邦法律公布13.3.1990中的第50号)。药物平均日剂量是2-4克。精油和特定的辛辣物质(姜醇，姜烯酚和脱氢姜二酮)被认为是有效成份。与专题论文一致的商业制剂目前为与专题论文一致的剂量为2-4克的药物粉末和茶叶混合物和使用乙醇/水混合物生产的相应的提取物。另一方面，因为不足以确定有效性和耐受性，委托代理E的文献中并不包括使用超临界CO2生产的提取物。然而作为调料提取物在食品工业中这些是常规的。在辛辣物质中姜醇在重量上是主要的成份。姜烯酚和脱氢姜二酮存在的量显著较低，因为它们表示姜醇生物产生的唯一副产物(Schuhbaum，H.，Franz，G.Zeitschrift für Phytotherapie 21，203-209，2000)。姜醇具有不同长度的侧链(6，8和10个碳原子，见附图说明图1)，其中的[6]-姜醇是主要的组分(Falch，B.Reichling，J.，Saller，R.Dtsch.Apotheker Zeitung 137，47-60)。除了姜醇外，也描述了[6]-姜烯酚的药理学效应(Suekawa，M.等人J.Pharm.Dyn.7，836-848，1984)。已知在整个尤其是在粉碎的姜根的储存中，由姜醇产生姜烯酚(Zhang，X.等人J.Food Science，59，1338-1343，1994)。也描述了储存磨碎的姜根时，姜醇持续地转变为姜烯酚(Steinegger，E.，Stucki，K.Pharm.Acta.Helv.57，3，1982)。见图2-机制A。也描述了为了利于姜烯酚的形成，在用醇-水相方式生产的提取物中，姜醇的含量降低(Dissertation Germer S.，University of Regensburg1996)；见图2-机制B。所以[6]-姜醇与[6]-姜烯酚的比例是评估姜提取物的生产以及随后工艺的质量相关参数(Feistel.B.，Gaedcke，F.等人Analytical characterization of ginger preparations(姜制剂的分析特性)，Poster No.P19，Finzelberg Symposium 2000)。为了保证姜制剂的始终如一的治疗质量，必须保证可再现的质量。对于这些，最基本的必要条件是尽可能地阻止姜醇转变为姜烯酚([6]-姜醇与[6]-姜烯酚的比例恒定)。因此理想的是提供姜制剂，其中避免已知的姜醇重排反应，而且尽可能地保证姜醇与姜烯酚的比例恒定。其中一种成份的变化在整个使用期中不超过+/-10％的那些制剂，可认为药理学相关成份在药理学意义上是稳定的。从德国的Offenlegungsschrift DE 198 59 499 A1中已知姜提取物可以通过加入至少一种草本制剂辅助物来稳定，这样辛辣物质的含量(此处只是主要物质6-姜醇以及其降解产物6-姜烯酚的总量)在18个月时段最多下降10％。在此提到的油，半固体甘油三酯，脂肪酸和脂肪醇为辅助物。用此方式6-姜醇可以下降仅仅至20％，然而在相同的条件下天然的姜提取物中6-姜醇降解大约为32％。这样参数辛辣物质含量(显示为6-姜醇以及其降解产物6-姜烯醇的总量)自然保持不变(参见图2的转变)，所以不适于质量报告。只有6-姜醇与6-姜烯酚的比例与辛辣物质含量(6-姜醇，8-姜醇，和10-姜醇和6-姜烯酚的总量)相联系才有意义。在德国Offenlegungsschrift DE 198 59 499 A1的专利说明书中提到的亲脂性辅助物含量保证了姜醇通过物理方法通过增加粘度来稳定。然而，缺点是在此使用的草本制剂辅助物(油，脂类)不能阻止脱水作用，这使得姜醇的稳定性丧失。这也包括事实上按照此工艺生产的油状的，糊状制剂只能置于软的明胶胶囊内，正如迄今已知的亲脂的生姜浓缩物(spissa)或生姜油糖剂(oleosa)。油状生姜提取物施用的稳定的固态草本制剂形式，如片剂，胶囊或者包被片剂迄今还没有。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供可以保证姜醇长期稳定性和姜醇/姜烯酚比率长期稳定性的生姜提取物制剂，而且进一步可以用简单方式来形成施用的不同的固体状稳定的形式。根据本专利技术，通过生姜提取物制剂的生产这一目标已经达到。生姜提取物制剂包括一定含量的生姜提取物，其中含有至少一种来源于质子捕获物的稳定化辅助物。令人惊异的，已发现通过加入这些物质，姜醇的降解反应很大程度地受到了抑制，这样得到的生姜提取物制剂很多个月后仍然具有基本稳定的[6]-姜醇含量，并且[6]-姜醇与[6]-姜烯酚的比率稳定。生姜成分的质子化作用受到阻滞，因为质子捕获物吸收存在的游离的质子或者抵御存在的自由质子的攻击，所述生姜成分的质子化作用使这些物质脱水并因此降解。从目前的制剂可知，本专利技术的生姜提取物制剂不是油状物。相反，它们是干的，易流动的提取制剂，可以直接制成片剂。更进一步，相对于示售的生姜提取物制剂，姜醇的温度敏感性大大下降。所以，40℃，本专利技术的生姜提取物制剂的应力试验表明姜醇含量没有变化(见附表) 表1生姜提取物制剂在40℃经过四周的稳定性比较。(作为稳定性衡量的[6]-姜醇与[6]-姜烯酚的具体比率在括号中表示)特别优选选自质子捕获物的辅助物，其中质子捕获物适合于从提取物-辅助物复合物中定量地再释放辛辣物质，其中使用的这种辅助物并不阻止从施用形式中释放药物相关成分(不形成不可逆转的包涵体化合物)。因此可以保证一致的药学性质。聚乙烯吡咯烷酮(科利当(Kollidon)，N-乙烯吡咯烷酮的聚合物)已经用作质子捕获物中用于稳定的特别优选的辅助物，其同时保证定量地释放相关的成分。使用聚乙烯吡咯烷酮作为生产草本制剂形式的辅助物已有多年。它们用作草本制剂的崩解试剂(galenic rupturing agent)，并且特别用于增加那些难溶药剂的溶解性。聚乙烯吡咯烷酮也用于植物提取物。因此从PCT申请WO99/32130中已知使用聚乙烯吡咯烷酮增加从药用植物的干提取物中释放有效的成分。因此使用植物提取物的半固体或者固体复合物以及赋形剂。其中有效的提取物组分可以微分散分布，这样它们的释放不管在程度上还是在速率上可以稳定在一个高水平。由于表面积的扩大作用，提及的聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，本文档来自技高网...

【技术保护点】
稳定的生姜提取物制剂，其特征在于它含有一定量的生姜提取物和至少一种选自质子捕获物的稳定化辅助物。

【技术特征摘要】
DE 2001-11-26 10159077.61.稳定的生姜提取物制剂，其特征在于它含有一定量的生姜提取物和至少一种选自质子捕获物的稳定化辅助物。2.如权利要求1所述的稳定的生姜提取物制剂，其特征在于它是一种干燥的提取制剂。3.如权利要求1或者2所述的稳定的生姜提取物制剂，其特征在于辛辣物质含量以及6-姜醇与6-姜烯酚的比率保持不变。4.如权利要求1到3中任意一项所述的稳定的生姜提取物制剂，其特征在于质子捕获物适于定量地从提取物-辅助物复合物中再释放出辛辣物质。5.如权利要求1到4中任意一项所述的稳定的生姜提取物制剂，其特征在于选自质子捕获物的稳定化辅助物属于聚乙烯吡咯烷酮系列。6.如权利要求1到5中任意一项所述的稳定的生姜提取物制剂，其特征在于辅助物与天然提取物的比例大于50％[m/m]。7.如权利要求6所述的稳定的生姜提取物制剂，其特征在于辅助物与天然提取物的比率为60-90％，但优选的是75％[m/m]。8.如权利要求1到7中任意一项所述的稳定的生姜提取物制剂，其含有-至少1％的辛辣物质，优选地含有3-12％的辛辣物质-6-姜醇与6-姜烯酚的比率至少为2∶1，优选地在3∶1与8∶1之间-至少1％的精油，优选地5-15％[V/m]-根据目前的黄曲霉素禁止法令的条件，黄曲霉素低。9.如权利要求1到8中任意一项所述的生产稳定的生姜提取物制剂的方法，其特征在于所述方法的步骤在最高45℃的温度下进行。10.如权利要求9所述的工艺，...

【专利技术属性】
技术研发人员：F格迪克，B法伊斯特尔，
申请(专利权)人：芬策尔贝格有限两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]