预防或治疗心血管疾病的醛甾酮拮抗剂和非-甾族抗炎剂的组合疗法制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗炎症的醛甾酮阻断剂与ＮＳＡＩＤ的组合。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
预防或治疗心血管疾病的醛甾酮拮抗剂和非－甾族抗炎剂的组合疗法的制作方法专利
本专利技术涉及预防或治疗心血管疾病的领域。更具体而言，本专利技术涉及醛甾酮拮抗剂和非-甾族抗炎药物(NSAID)的组合疗法用于预防或治疗心血管疾病(包括动脉粥样硬化)的用途。
技术介绍
前列腺素在炎症过程和前列腺素产生(特别是PGG2、PGH2和PGE2产生)的抑制方面起重要作用，已经成为抗炎药物开发的普遍目标。然而，在减轻前列腺素-诱导的疼痛和与炎症相关肿胀方面起作用的普通非-甾族抗炎药物(NSAID)也影响其它与炎症过程无关的前列腺素-调节过程。因此，最普通NSAID的高剂量使用会产生严重的副作用，包括限制其治疗效能的、危及生命的溃疡。NSAID的替代疗法是皮质甾类的使用，它也会产生严重的副作用，特别是当涉及长期治疗时。人们已经发现NSAID通过抑制人花生四烯酸/前列腺素途径中的酶，包括环加氧酶(COX)而防止前列腺素产生。近来，发现了一种与炎症有关的可诱导酶(被称作″环加氧酶-2(COX-2)″或″前列腺素G/H合酶II″)。一些研究已经暗示炎症在心血管疾病中起作用。例如，Ridker等人(New Eng.J.Med.，336，973-9(1997))描述了炎症在心血管疾病中的可能作用。(J.Path.，181，93-9(1997))J.Boyle描述了斑破裂与动脉粥样硬化炎症的关联性。在心血管疾病的治疗或预防中，现有的药物疗法不总有效或被进行治疗的受试者很好地耐受。因此，需要新的药物疗法来填补这种需要。因而本专利技术涉及一种采用醛甾酮拮抗剂和NSAID的组合以治疗或预防心血管疾病的新的药物疗法。更具体而言，本专利技术涉及醛甾酮拮抗剂和NSAID的组合疗法用于预防或治疗心血管疾病的用途。附图简述附图说明图1表示在血管紧张肽II输注的大鼠的研究中，收缩压的变化。图2表示依普利酮(eplerenone)(epoxymexrenone)防止血管紧张肽II输注的大鼠心脏中的血管炎症。图3表示在载体输注的大鼠的心脏中缺少环加氧酶-2(COX-2)的表达。图4表示在Ang II输注的大鼠的心脏中COX-2表达的诱导。图5表示在Ang II输注的大鼠的心脏中，依普利酮阻碍COX-2表达诱导。图6表示在载体输注的大鼠的心脏中缺少骨桥蛋白的表达。图7表示在醛甾酮输注的大鼠的心脏中，依普利酮阻碍骨桥蛋白表达诱导。图8表示在醛甾酮输注的大鼠的心肌层中，依普利酮阻碍骨桥蛋白上调。图9表示在醛甾酮输注的大鼠的心肌层中，依普利酮阻碍COX-2上调。图10表示依普利酮防止醛甾酮输注的大鼠的心肌损伤。图11表示在醛甾酮输注的大鼠的冠状动脉中层COX-2和骨桥蛋白上的共表达。图12表示醛甾酮-诱导的血管炎症和损伤的某些机理。图13表示在血管紧张肽II输注的卡托普利处理的中风倾向性自发高血压大鼠中，依普利酮治疗抑制尿蛋白排泄的增加。图14表示在血管紧张肽II输注的卡托普利处理的中风倾向性自发高血压大鼠中，依普利酮治疗降低肾损伤的组织病理分值。图15表示在中风倾向性自发高血压大鼠中，依普利酮治疗提高存活并减少脑损伤。图16表示中风倾性向自发高血压大鼠中，依普利酮治疗减少脑损伤。图17表示在用依普利酮治疗的醛甾酮输注的高血压大鼠中，心肌COX-2早期时程表达的抑制。图18表示在用依普利酮治疗的醛甾酮输注的高血压大鼠中，心肌骨桥蛋白早期时程表达的抑制。图19表示在用依普利酮治疗的醛甾酮输注的高血压大鼠中，心肌MCP-1早期时程表达的抑制。图20表示在用依普利酮治疗的醛甾酮输注的高血压大鼠中，心肌ICAM-1和VCAM-1早期时程表达的抑制。图21表示用醛甾酮输注的收缩压升高，以及用醛甾酮输注和依普利酮治疗对这种升高的抑制。图22表示对照大鼠、用醛甾酮输注的大鼠、和用醛甾酮输注并用依普利酮治疗的大鼠28天的心肌组织病理分值，以及用醛甾酮输注的大鼠、和用醛甾酮输注并用依普利酮治疗的大鼠的心脏重量与体重的比值。图23表示对照大鼠、用醛甾酮输注的大鼠、和用醛甾酮输注并用依普利酮治疗的大鼠的28天循环骨桥蛋白水平。图24表示在对照大鼠、用醛甾酮输注的大鼠、和用醛甾酮输注并用依普利酮治疗的大鼠中，炎性细胞因子28天的相对mRNA表达。专利技术详述本专利技术提供一种对有需要的受试者预防或治疗其心血管疾病的方法。该方法包括用治疗有效量的醛甾酮受体拮抗剂(包括，但不限于，其衍生物或药学上可接受的盐)联合NSAID(包括，但不限于，其衍生物或药学上可接受的盐)治疗受试者。上述方法可用于，但不限于，预防或治疗受试者的炎症-相关疾病，包括但不限于心脏、肾和脑的炎症-相关疾病，特别是血管炎症-相关疾病。该方法可用于预防或治疗高血压、心力衰竭、心肌梗死之后的心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化(包括心脏移植动脉粥样硬化)、心肌梗死、栓塞、中风、血栓形成(包括静脉血栓形成)、心绞痛(包括不稳定的心绞痛)、钙化(如血管钙化和瓣膜钙化)、川崎病和炎症(如冠状动脉斑炎症、细菌-诱导的炎症，包括衣原体诱导的炎症和病毒诱导的炎症)。该方法通过改变直接或间接调节炎症的一或多种表达产物的表达而用于(但不限于)治疗或预防炎症相关疾病。炎症-相关疾病，特别是炎症-相关心血管疾病可全部或部分由一或多种表达产物而调节，该表达产物可提高或降低表达。所述表达产物可包括但不限于有机分子、蛋白、基于DNA或基于RNA的分子、和这些产物的网络或集合，它们共同或单独、直接或间接发挥作用。所述表达产物表达模式的改变可顺序或同时发生，涉及两或多种表达产物。这些表达产物对受试者的组织或器官具有直接或间接的作用，通过其它分子或表达产物诱导或增强病理作用。这些表达产物可根据它们分别起促炎还是抗炎表达产物的作用而通过提高表达水平或降低表达水平来产生促炎作用。该方法通过减少受影响组织中的促炎成分(包括环加氧酶和骨桥蛋白)的上调而特别用于治疗或预防疾病，而且还可抑制肾、特别是致密斑中环加氧酶的活性，其中醛甾酮的拮抗作用可诱导环加氧酶表达。而醛甾酮拮抗剂的使用使由炎症相关疾病诱导的环加氧酶表达水平降低，它不可能完全阻碍环加氧酶活性。加入抑制环加氧酶活性的NSAID共同发挥作用还使受影响组织或器官的炎症减轻。醛甾酮拮抗剂的使用在肾汉勒氏袢的致密斑及皮质粗升支(CTAL)中可诱导环加氧酶上调。在肾中，环加氧酶的产物前列腺素涉及肾血液动力学和盐/水体内平衡的调节。结果，非-炎性醛甾酮拮抗剂在肾致密斑和CTAL区中诱导环加氧酶可导致病理结果，如血压升高和盐水潴留。因此，抑制环加氧酶的NSAID与醛甾酮拮抗剂共同给药可减慢、终止、或逆转对醛甾酮拮抗剂在肾中诱导的环加氧酶的病理性肾反应的发展。在上述方法中，心血管疾病包括(但不限于)已知具有炎性成分的那些疾病以及可由醛甾酮或环加氧酶或两者调节的那些疾病。上述方法还包括用要求适当上调环加氧酶或骨桥蛋白表达的醛甾酮拮抗剂和NSAID组合治疗患者。在组织，包括但不限于肾、心脏、和脑中，环加氧酶可被诱导产生这些促炎酶表达的上调，从而引起轻度到重度的组织和器官损害。在上述方法中，醛甾酮拮抗剂和NSAID的联合给药用于适度上调环加氧酶的表达。上述方法还可用于预防或治疗组织，包括但不限制于肾、心本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗或预防心血管疾病的组合，含有第一用量的醛甾酮受体拮抗剂和第二用量的ＮＳＡＩＤ，其中所述第一用量和所述第二用量一起含有治疗有效量的所述醛甾酮受体拮抗剂和所述ＮＳＡＩＤ。

【技术特征摘要】
US 2002-1-30 60/353,0081.用于治疗或预防心血管疾病的组合，含有第一用量的醛甾酮受体拮抗剂和第二用量的NSAID，其中所述第一用量和所述第二用量一起含有治疗有效量的所述醛甾酮受体拮抗剂和所述NSAID。2.用于治疗或预防心血管疾病的药物组合物，含有第一用量的醛甾酮受体拮抗剂、第二用量的NSAID、以及一种或多种药学上可接受的载体物质，其中所述第一用量和所述第二用量一起含有治疗有效量的所述醛甾酮受体拮抗剂和所述NSAID。3.权利要求2的药物组合物，其中所述醛甾酮受体拮抗剂是环氧-甾族醛甾酮受体拮抗剂。4.权利要求3的药物组合物，其中所述环氧-甾族醛甾酮受体拮抗剂具有与20-spiroxane化合物甾核的“C”环稠合的环氧部分。5.权利要求4的药物组合物，其中所述20-spiroxane化合物的特征在于存在9α，11α-取代的环氧部分。6.权利要求2的药物组合物，其中所述醛甾酮受体拮抗剂选自依普利酮；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧-二甲酯，(7α，11α，17β)-；3’H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧-，γ-内酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧，7-(1-甲基乙基)酯，一钾盐，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧-，7-甲酯，一钾盐，(7α，11α，17β)-；3’H-环丙[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧-，γ-内酯，(6β，7β，11α)-；3’H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧-，一钾盐，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧-，γ-内酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧-，γ-内酯，乙酯，(7α，11α，17β)-；和孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧-，γ-内酯，1-甲基乙基酯，(7α，11α，17β)-。7.权利要求2的药物组合物，其中所述醛甾酮受体拮抗剂是依普利酮。8.权利要求7的药物组合物，其中所述NSAID选自对乙酰氨基酚、苯噁洛芬、卡洛芬、双氯酚酸钠、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮洛来克、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、羟保松、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、舒洛芬、替尼达普、托美汀、苯酰吡酸钠、和阿司匹林。9.权利要求8的药物组合物，其中所述NSAID选自对乙酰氨基酚、苯噁洛芬、卡洛芬、双氯酚酸钠、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、和布洛芬。10.权利要求8的药物组合物，其中所述NSAID选自吲哚美辛、酮基布洛芬、酮洛来克、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、萘丁美酮，萘普生、奥沙普嗪、羟保松。11.权利要求8的药物组合物，其中所述NSAID选自保泰松、吡罗昔康、舒林酸、舒洛芬、替尼达普、托美汀、苯酰吡酸钠、和阿司匹林。12.权利要求8的药物组合物，其中所述NSAID和所述醛甾酮受体拮抗剂以从约1∶1到约1∶20范围的重量比存在于所述组合中。13.权利要求12的药物组合物，其中所述重量比范围为约1∶5到约1∶15。14.权利要求12的药物组合物，其中所述重量比为约1∶10。15.权利要求2的药物组合物，其中所述醛甾酮受体拮抗剂是螺内酯。16.权利要求15的药物组合物，其中所述NSAID选自对乙酰氨基酚、苯噁洛芬、卡洛芬、双氯酚酸钠、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮洛来克、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、羟保松、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、舒洛芬、替尼达普、托美汀、苯酰吡酸钠、和阿司匹林。17.权利要求16的药物组合物，其中所述NSAID和所述醛甾酮受体拮抗剂以从约1∶1到约1∶20范围的重量比存在于所述组合中。18.权利要求17的药物组合物，其中所述重量比范围为约1∶5到约1∶15。19.权利要求18的药物组合物，其中所述重量比为约1∶10。20.权利要求2的药物组合物，其中所述NSAID选自对乙酰氨基酚、苯噁洛芬、卡洛芬、双氯酚酸钠、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮洛来克、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、羟保松、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、舒洛芬、替尼达普、托美汀、苯酰吡酸钠和阿司匹林。21.一种用于治疗或预防有此需要的受试者的心血管疾病的方法，包括给予受试者第一用量的醛甾酮受体拮抗剂和第二用量的NSAID，其中所述第一用量和所述第二用量一起含有治疗有效量的所述醛甾酮受体拮抗剂和所述NSAID。22.权利要求21的方法，其中所述心血管疾病选自高血压、心力衰竭、冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌梗死、栓塞、中风、血栓形成、绞痛、血管斑炎症、血管斑破裂、川崎病、钙化和炎症。23.权利要求21的方法，其中所述心血管疾病选自冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌梗死、栓塞、中风、血栓形成、绞痛、血管斑炎症、血管斑破裂、川崎病、钙化和炎症。24.权利要求21的方法，其中所述醛甾酮受体拮抗剂是螺内酯型化合物。25.权利要求21的方法，其中所述醛甾酮受体拮抗剂是螺内酯。26.权利要求26的方法，其中所述NSAID选自对乙酰氨基酚、苯噁洛芬、卡洛芬、双氯酚酸钠、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮洛来克、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、羟保松、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、舒洛芬、替尼达普、托美汀、苯酰吡酸钠和阿司匹林。27.权利要求26的方法，其中所述NSAID选自对乙酰氨基酚、双氯酚酸钠、非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮洛来克、甲氯芬那酸盐，萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美汀、和阿司匹林。28.权利要求21的方法，其中所述醛甾酮受体拮抗剂是环氧-甾族醛甾酮受体拮抗剂。29.权利要求28的方法，其中所述环氧-甾族化合物具有与20-spiroxane化合物甾核的“C”环稠合的环氧部分。30.权利要求29的方法，其中所述20-spiroxane化合物的特征在于存在9α，11β-取代的环氧部分。31.权利要求28的方法，其中所述环氧-甾族化合物选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：EG麦克马洪，R罗奇，AE鲁道夫，
申请(专利权)人：法玛西雅公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]