制备妥曲珠利的方法技术

本发明专利技术涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防与治疗的药物妥曲珠利的制备方法。以对三氟甲硫基苯酚和2-氯-5-硝基甲苯为原料，经缩合、钯催化剂催化氢化还原反应，然后与二碳酸二叔丁酯进行异氰酸酯化反应，最后与甲基脲、碳酸二乙酯反应制得妥曲珠利。本发明专利技术提供的妥曲珠利的制备方法操作简单，所需设备简单，污染小，原料易得，成本低，收率高，成品总收率约50％。

The preparation method of Toltrazuril

The present invention relates to the field of chemical synthetic drugs, especially for preventing and treating poultry coccidiosis drug Toltrazuril preparation method. Based on the three fluorine methylthio phenol and 2- chloro -5- nitro toluene as raw material by condensation, palladium catalyst catalytic hydrogenation reaction, then the reaction of isocyanate with two Di tert butyl carbonate, methyl carbonate, urea and finally two ethyl ester was prepared by the reaction of toltrazuril. The invention provides a preparation method of Toltrazuril has the advantages of simple operation, needs simple equipment, small pollution, easy, low cost of raw materials, high yield, total product yield of about 50%.

【技术实现步骤摘要】
技术领 域本专利技术涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防与治疗的药物妥 曲珠利的制备方法。
技术介绍
妥曲珠利是德国拜尔公司20世纪80年代末开发的三嗪酮类抗球虫药，其杀虫效 果好，毒性低，在欧洲、加拿大、日本等应用广泛。妥曲珠利可用于鸡、兔、鸽、仔猪等畜禽的 球虫感染，一般为溶液剂，饮水即可，使用方便，疗效确切。使用妥曲珠利不易产生耐药性， 其抗球虫指数超过180，属高效抗球虫药物。有关妥曲珠利的合成报道主要为拜尔公司的专利文献。其合成路线是以3-甲 基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)_苯胺为原料，与光气反应制得3-甲基-4-(4-三氟甲硫基 苯氧基)-苯基异氰酸酯，然后与0-甲基异脲和氯甲酸甲酯反应，最后在甲醇钠催化下分子 内关环，并经分子内重排得到妥曲珠利。该合成路线收率不十分理想，反应中使用的光气剧 毒且不易操作，且重排反应中使用十氢萘作为溶剂，价格较昂贵。国内外已有多家科研单位和生产厂家进行了妥曲珠利的合成工艺研究，报道了较 为简单的合成路线，同样以3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺为原料，与光气反应 得到3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯，然后与甲基脲反应，甲醇钠催化 下，与碳酸二甲酯反应关环得到妥曲珠利；或以“一锅煮”的方法，将3-甲基-4-(4-三氟甲 硫基苯氧基)-苯胺与异氰酸甲酯反应制得不对称的二取代脲衍生物，然后通入光气制备 N-氯羰基脲衍生物，通氨气，再经甲醇钠催化关环得到妥曲珠利。上述合成改进中仍然要使 用剧毒且不易操作的光气进行光化反应，难以实际应用。另有文献报道采用固体光气如二 _(三氯甲基)碳酸酯或三氯甲基碳酸酯替 代光气，反应条件较温和，较前述合成路线易操作且污染减少。但该光化反应通常需先 在-10 -5°c下滴加固体光气，低温反应，之后再升温至溶剂回流反应，操作仍较繁琐，且 在反应过程中有HCl气体放出，必须做回收处理。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是针对上述现有技术而提出的一种操作简单，污染小，易 于取得原材料，适合企业安全生产的妥曲珠利的合成新方法。本专利技术所提出的，其特征在于包括有以下4步(1)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)_硝基苯的合成将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜投入到反应容器中，于0.5-2小时 内，70-100°C条件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的二甲亚砜溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碱性 催化剂、2-氯-5-硝基甲苯的摩尔比为1 1-1.4 0.8-1.2 ；按对三氟甲硫基苯酚重量 计，2-10倍二甲亚砜，2-氯-5-硝基甲苯与二甲亚砜的摩尔比为1 1.5-5，碱性催化剂为 氢氧化钠或无水碳酸钾。滴毕后于90-180°C反应2-6小时，然后减压蒸除溶剂，向残留物中加入水，室温搅拌，过滤，滤饼真空干燥，石油醚重结晶得3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧 基)-硝基苯(化合物2)，收率90-95 %，该反应如下所示 权利要求1. 一种，其特征在于由以下步骤组成(1)3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯的合成将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜投入到反应容器中，于0. 5-2小时内， 70-100°C条件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的二甲亚砜溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碱性 催化剂、2-氯-5-硝基甲苯的摩尔比为1 1-1.4 0.8-1.2 ；按对三氟甲硫基苯酚重量 计，2-10倍的二甲亚砜，2-氯-5-硝基甲苯与二甲亚砜的摩尔比为1 1.5-5，滴毕后于 90-180°C反应2-6小时，然后减压蒸除溶剂，向残留物中加入水，室温搅拌，过滤，滤饼真空 干燥，石油醚重结晶得3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯(化合物2)，该反应如 下所示2.根据权利要求1所述，其特征在于步骤(1)中所述的碱性催化 剂为氢氧化钠、无水碳酸钾。3.根据权利要求1-2中任一权利要求所述，其特征在于步骤(2) 中所述的催化剂为钯催化剂，所用的载体为碳纳米管、活性炭、硫酸钡、碳酸锶、碳酸铝、碳酸钙。4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述，其特征在于步骤(2) 中所述的催化剂为钯催化剂时，钯在钯-载体复合物中的质量含量为1_10%。5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述，其特征在于步骤(2) 中所述的催化氢化的反应压力为1. 0-8. OMPa06.按权利要求1-5中任一权利要求所述，其特征在于步骤(2)中 所述的C1-C4低级脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或2-丁醇。7.按权利要求1-6中任一权利要求所述，其特征在于步骤(3)中 所述的溶剂为二氯甲烷或乙腈。8.按权利要求1-7中任一权利要求所述，其特征在于步骤(4)中 所述的无水醇类为无水甲醇或无水乙醇。9.按权利要求1-8中任一权利要求所述，其特征在于步骤(4)中 所述的重结晶所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇。10.按权利要求1-9中任一权利要求所述，其特征在于步骤(1) 中采用的碱性催化剂为无水碳酸钾；步骤(2)中采用的催化剂为5-10%钯-碳纳米管或 5-10%钯碳，溶剂为甲醇或乙醇，催化氢化压力为1. 0-4. OMPa ；步骤(3)中采用的溶剂为二 氯甲烷；步骤⑷中采用的无水溶剂为无水甲醇或无水乙醇。全文摘要本专利技术涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防与治疗的药物妥曲珠利的制备方法。以对三氟甲硫基苯酚和2-氯-5-硝基甲苯为原料，经缩合、钯催化剂催化氢化还原反应，然后与二碳酸二叔丁酯进行异氰酸酯化反应，最后与甲基脲、碳酸二乙酯反应制得妥曲珠利。本专利技术提供的妥曲珠利的制备方法操作简单，所需设备简单，污染小，原料易得，成本低，收率高，成品总收率约50％。文档编号C07D251/30GK102108067SQ20101011905公开日2011年6月29日 申请日期2010年3月1日 优先权日2010年3月1日专利技术者张雷, 戴述诚, 李国清, 李晶 申请人:广东省天宝生物制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种制备妥曲珠利的方法，其特征在于由以下步骤组成：（１）３－甲基－４－（４－三氟甲硫基苯氧基）－硝基苯的合成将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜投入到反应容器中，于０．５－２小时内，７０－１００℃条件下滴加２－氯－５－硝基甲苯的二甲亚砜溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂、２－氯－５－硝基甲苯的摩尔比为１∶１－１．４∶０．８－１．２；按对三氟甲硫基苯酚重量计，２－１０倍的二甲亚砜，２－氯－５－硝基甲苯与二甲亚砜的摩尔比为１∶１．５－５，滴毕后于９０－１８０℃反应２－６小时，然后减压蒸除溶剂，向残留物中加入水，室温搅拌，过滤，滤饼真空干燥，石油醚重结晶得３－甲基－４－（４－三氟甲硫基苯氧基）－硝基苯（化合物２），该反应如下所示：（２）３－甲基－４－（４－三氟甲硫基苯氧基）－苯胺的合成将步骤（１）制得的化合物２、催化剂和反应溶剂投入反应容器中，反应溶剂为Ｃ１－Ｃ４低级脂肪醇，化合物２、催化剂的投料摩尔比为１∶０．０５－０．５；按化合物２重量计，２－５０倍反应溶剂。５０－１００℃下通入氢气，直到不再吸氢为止。降温排压后，过滤出催化剂，滤液减压蒸除溶剂得粗品，减压蒸馏，冷却固化得白色固体，为３－甲基－４－（４－三氟甲硫基苯氧基）－苯胺（化合物３），该反应如下所示：（３）３－甲基－４－（４－三氟甲硫基苯氧基）－苯基异氰酸酯的合成将步骤（２）制得的化合物３、二碳酸二叔丁酯（（Ｂｏｃ）２Ｏ）、４－二甲基氨基吡啶（ＤＭＡＰ）和溶剂投入反应容器中，化合物３、（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＤＭＡＰ和溶剂的投料摩尔比为１∶１－１．５∶０．０１－０．５；按化合物３重量计，２－２０倍溶剂。室温下反应，ＴＬＣ监测反应结束。蒸除溶剂，残余物减压蒸馏，冷却后固化，得３－甲基－４－（４－三氟甲硫基苯氧基）－苯基异氰酸酯（化合物４），该反应如下所示：（４）妥曲珠利的合成将步骤（３）制得的化合物４、甲基脲和丙酮投入反应容器中，回流反应６－１０小时。冷　却，滤除未反应的甲基脲，蒸除溶剂，溶于少量碳酸二乙酯中，待用。将金属钠剪成小颗粒投入无水醇类和碳酸二乙酯的混合液中，搅拌并加热至钠完全消失，蒸除多余的醇类，将前述待用反应液滴入该反应物中，该反应中，化合物４、甲基脲、钠和碳酸二乙酯的摩尔比为１∶１－１．２∶２－４∶３－１５，化合物４和丙酮的摩尔比为１∶５－１０。先常温下反应１－６小时，再升温至８０－１２０℃，回流反应８－１６小时，减压蒸除溶剂，冷至室温，倒入冰水中，用盐酸中和至ｐＨ　７－８，有白色固体析出，过滤，烘干，醇类溶剂重结晶，得妥曲珠利，收率７０－９０％，该反应如下：...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张雷，李晶，戴述诚，李国清，
申请(专利权)人：广东省天宝生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：44