维生素D*衍生物及使用其的治疗剂制造技术

下述通式（１）表示的维生素Ｄ↓［３］衍生物或其可药用的溶剂合物。（式中，Ｒ表示氢原子或甲基，Ａ表示单键、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－或－ＣＨ↓［２］－Ｃ≡Ｃ－。其中，Ｒ为氢原子，Ａ为－ＣＨ↓［２］－，且１位的立体构型为（Ｓ）构型，３位的立体构型为（Ｒ）构型的化合物除外。）该化合物作为骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血或骨佩吉特氏病的治疗剂的有效成分。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及作为药品有用的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物、使用它们的治疗剂、以及含有它们的药物组合物。更详细地说，涉及1α-羟基维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，以它们为有效成分的骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血或骨佩吉特氏病(Paget’s disease of bone)的治疗剂，以及含有它们的药物组合物。
技术介绍
活性型维生素D3衍生物具有小肠的钙吸收促进作用、骨旋转调节作用、免疫调节作用、细胞增殖抑制作用、细胞分化诱导作用等多种作用，作为利用这些作用的各种疾病治疗剂，例如骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎等的治疗剂的应用一直在进行研究和实施。这些治疗剂中，关于甲状旁腺机能亢进治疗剂的研究如下所述。已知甲状旁腺激素(以下，称为“PTH”)在生物体内的产生量发生异常时，会引起各种疾病。作为其实例，有PTH异常产生亢进伴有的原发性甲状旁腺机能亢进和继发性甲状旁腺机能亢进。原发性甲状旁腺机能亢进是一个以上甲状旁腺的PTH分泌过剩引起的全身疾病，且患者的约90％是甲状旁腺瘤。继发性甲状旁腺机能亢进是慢性肾衰患者的活性型维生素D、钙、磷代谢障碍，结果增殖的甲状旁腺对生理浓度的1α，25-二羟基维生素D3显示抵抗性，进而不断增生，PTH过剩分泌，从而导致发病的疾病。由于过剩的PTH导致骨吸收亢进，因此在很多病例中确认有骨痛或关节痛。另外，有时也呈现出高钙血或高磷血伴有的软组织或动脉壁的异位钙化等骨以外的症状。继发性甲状旁腺机能亢进的发病机理认为有多种，作为特别重要的一种，可以例举肾机能减低引起的维生素D的1α羟化酶的活性抑制。认为这种酶的活性被抑制时，血清中1α，25-二羟基维生素D3浓度降低，由于伴有小肠钙吸收障碍、肾脏磷排泄降低的高磷血，出现低钙血的状态。如果这种状态继续发展，则PTH分泌亢进，继发性甲状旁腺机能亢进进一步发展。因此，作为继发性甲状旁腺机能亢进的治疗药，优选给予具有1α，25-二羟基维生素D3样的药理活性的化合物。作为这种化合物，已知1α，25-二羟基维生素D3本身和1α-羟基维生素D3，显示很高的有效率。但是，长时间使用这些制剂的患者，对1α，25-二羟基维生素D3的敏感性降低，按照常规用量给药时难以抑制PTH的过剩分泌(维生素D抗性)。对于这一问题，Slatopolsky等通过间歇性地静脉给予大量1α，25-二羟基维生素D3，即所谓的脉冲疗法，成功地抑制了甲状旁腺的PTH分泌(J.Clin.Invest.，74卷，2136-2143页，1984年)。但是，采用这种活性型维生素D脉冲疗法，由于给予大量的1α，25-二羟基维生素D3制剂，因而容易引起高钙血。因此，现在利用钙代谢活性比1α，25-二羟基维生素D3制剂弱的1α-羟基维生素D2制剂(WO96/31215号说明书)、19去甲1α，25-二羟基维生素D2制剂(WO97/02826号说明书)和22-氧杂-1α，25-二羟基维生素D3制剂(特开平3-7231号公报)作为维生素D抗性的继发性甲状旁腺机能亢进的治疗药。但是，虽然这些维生素D3衍生物的钙代谢活性比1α，25-二羟基维生素D3弱，但依然存在，PTH产生抑制作用或钙代谢活性的分离不充分，结果常常作为副作用引发高钙血(Nephrol.Dial.Transport，11卷，121-129页，1996年)。因此，使用这些制剂进行治疗，很难说在出现副作用的方面能够令人十分满意。因此，如果存在一种强力抑制PTH分泌且不会引起高钙血的药物，则能够期待更有效的治疗效果。另一方面，由于肿瘤和甲状旁腺机能亢进等疾病，会导致维生素D产生亢进，引发高钙血。已知血中钙浓度通过活性型维生素D3的作用上升，因此可以认为治疗高钙血时，拮抗活性型维生素D3作用的化合物，即维生素D3拮抗剂有效。而且，认为这种维生素D3拮抗剂作为骨佩吉特氏病的治疗剂也有效。骨佩吉特氏病是骨盆、大腿骨、头盖骨等骨吸收异常亢进，结果出现骨变形和骨痛等症状的不明原因的疾病。现在使用的骨佩吉特氏病治疗剂是也作为骨质疏松治疗剂使用的二膦酸酯制剂或降钙素制剂等，前者必须是对骨质疏松患者的用量的4-5倍量，顺应性差，后者的难点在于不能充分发挥骨吸收抑制作用。而且，这些制剂是立足于药物的骨吸收抑制作用的对症疗法药，因此不能根治疾病。近年来，已经明确由骨佩吉特氏病患者采集的破骨细胞前体细胞具有1α，25-二羟基维生素D3受体，且对1α，25-二羟基维生素D3的敏感性比正常人的破骨细胞前体细胞增强10-100倍(J.Bone Miner.Res.，15卷，228-236页，2000年)。而且，骨佩吉特氏病患者的血液中1α，25-二羟基维生素D3存在的浓度与正常人的相同，因而推测在骨佩吉特氏病的发病中内因性的1α，25-二羟基维生素D3引起的骨吸收亢进发挥了重要作用。因此，抑制1α，25-二羟基维生素D3对破骨细胞前体细胞的作用的化合物，即维生素D拮抗剂等化合物能够从根本上抑制骨佩吉特氏病患者亢进的骨吸收，可以期待比现有的骨吸收抑制剂优良的治疗效果。另外，WO95/33716号说明书和WO00/24712号说明书中公开了具有α-亚甲基内酯结构作为维生素D3的D环侧链的化合物。但是，本专利技术公开的化合物中并不包含上述化合物，而且对于记载的化合物是否具有PTH产生抑制作用和维生素D3拮抗作用，没有任何记载，也没有任何暗示。另外，特开平11-116551号公报和WO98/50353号说明书中公开了具有甲基作为维生素D3的2位取代基的化合物。但是，该化合物是维生素D3的D环侧链为1α，25-二羟基维生素D3型(6-羟基-6-甲基庚烷-2-基)的化合物，与本专利技术公开的具有α-亚甲基内酯结构的化合物不同。另外，对于上述特开平11-116551号公报和WO98/50353号说明书中记载的化合物是否具有PTH产生抑制作用或维生素D3拮抗作用，没有任何记载，也没有任何暗示。专利技术公开本专利技术的目的在于提供一种作为骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血或骨佩吉特氏病等的治疗剂有效的新型维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物。另外，本专利技术的目的还在于提供一种骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血或骨佩吉特氏病等的治疗方法，其中，给予这些维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物。另外，本专利技术的目的还在于提供一种药物组合物，其含有这些维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物作为有效成分。本专利技术的目的可以通过下述通式(1)表示的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物实现。 [式中，R表示氢原子或甲基，A表示单键、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C≡C-或-CH2-C≡C-。其中，R为氢原于，A为-CH2-，且1位的立体构型为(S)构型，3位的立体构型为(R)构型的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（１）表示的维生素Ｄ↓［３］衍生物或其可药用的溶剂合物。＊＊＊（１）（式中，Ｒ表示氢原子或甲基，Ａ表示单键、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－或 －ＣＨ↓［２］－Ｃ≡Ｃ－。其中，Ｒ为氢原子，Ａ为－ＣＨ↓［２］－，且１位的立体构型为（Ｓ）构型，３位的立体构型为（Ｒ）构型的化合物除外。）。

【技术特征摘要】
JP 2002-2-20 43042/20021.下述通式(1)表示的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物。 (式中，R表示氢原子或甲基，A表示单键、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C≡C-或-CH2-C≡C-。其中，R为氢原子，A为-CH2-，且1位的立体构型为(S)构型，3位的立体构型为(R)构型的化合物除外。)2.如权利要求1所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，1位的立体构型为(S)构型，3位的立体构型为(R)构型。3.如权利要求1或2所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，R为甲基。4.如权利要求3所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，2位的立体构型为(S)构型。5.如权利要求1或2所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，R为氢原子。6.如权利要求1至5中任意一项所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，A为-CH2-或-CH＝CH-。7.如权利要求1所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，1位的立体构型为(S)构型，3位的立体构型为(R)构型，20位的立体构型为(R)构型，R为氢原子，A为-CH＝CH-。8.如权利要求1所述的维生素D...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹之内一弥，安西幸，真锅健次，石塚诚一，三浦大志郎，
申请(专利权)人：帝人株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]