雷诺嗪在制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗糖尿病，降低ＨｂＡｌｃ的血浆水平、葡萄糖血浆水平、总胆固醇血浆水平，以及在糖尿病、前驱糖尿病、或非糖尿病哺乳动物中延迟糖尿病性视网膜病的发作同时将不希望的副作用降至最小程度的方法，该方法包括给予诸如雷诺嗪这样的部分脂肪酸氧化抑制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了用于治疗糖尿病，降低HbA1c的血浆水平、葡萄糖血浆水平、总胆固醇血浆水平、和/或甘油三酯血浆水平同时增加HDL胆固醇水平，以及在糖尿病、前驱糖尿病、或非糖尿病哺乳动物中延迟糖尿病性视网膜病的发作同时将不希望的副作用降至最小程度的方法。
技术介绍
糖尿病是一种疾病，其特征在于高血糖；脂类、碳水化合物、和蛋白质的改变的代谢；以及增加的来自血管疾病的并发症的危险。糖尿病是一个日益增加的公众健康问题，因为它与日益增加的年龄和肥胖症有关。有两种主要类型的糖尿病1)I型，也称作胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，以及2)II型，也称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。两种类型的糖尿病都归因于不足量的循环胰岛素以及周缘组织对胰岛素的反应降低。I型糖尿病是由于身体不能产生胰岛素、“开启”体细胞的激素、允许葡萄糖进入并供给它们燃料而致。I型糖尿病的并发症包括心脏疾病和发作；视网膜病(眼疾病)；肾疾病(肾病)；神经病(神经损伤)；以及好皮肤、足以及口腔健康的维持。II型糖尿病是由于身体不能产生足够的胰岛素或细胞不能利用由身体天然产生的胰岛素而致。这种身体不能最佳地利用胰岛素的状态称作胰岛素耐受性。II型糖尿病经常伴随有高血压并且这可能对心脏疾病产生影响。在患有II型糖尿病的患者中，应激反应、感染、以及药物(如皮质激素)也可以导致严重的高血糖水平。伴随有脱水，在患有II型糖尿病的患者中，严重的血糖升高可导致血液渗摩尔浓度的增加(高渗性状态)。这种状态可导致昏迷。通过肌肉和脂肪组织刺激葡萄糖的摄取和代谢胰岛素可降低血液中葡萄糖的浓度。胰岛素刺激葡萄糖作为糖原贮藏在肝中，以及作为甘油三酯贮藏在脂肪组织中。胰岛素还促进用于能量的肌肉中葡萄糖的利用。因而，在血液中不足的胰岛素水平、或降低的对胰岛素的敏感性，可以血液中产生极高水平的葡萄糖和甘油三酯。未经治疗的糖尿病的早期症状与提高的血糖水平、以及葡萄糖丢失在尿中有关。在尿中大量的葡萄糖可引起增加的尿排出并导致脱水。脱水可引起增加的渴感和水消耗。不能利用葡萄糖能可最终导致体重减轻尽管食欲增加。一些未经治疗的糖尿病患者还抱怨疲劳、恶心、以及呕吐。患有糖尿病的患者易于出现膀胱、皮肤、以及阴道区域的感染。血糖水平的波动可导致视力模糊。极高的葡萄糖水平可导致嗜睡和昏迷(糖尿病性昏迷)。葡萄糖水平在正常和糖尿病之间的人具有糖耐量降低(IGT)。这种状态也称作前驱糖尿病或胰岛素耐受性综合征。具有IGT的人并不患有糖尿病，而是具有高于正常的血糖水平但还未足够高到被诊断为糖尿病。他们的身体制造越来越多的胰岛素，但由于组织并不对它起反应，因而他们的身体不能对糖进行适当利用。最近的研究表明，IGT自身可以是心脏病出现的危险因素。据估计，患有前驱糖尿病的人与具有正常血糖的人比较具有1.5倍的心血管疾病的危险。患有糖尿病的人患有心血管疾病的危险增加2至4倍。血液中高水平的葡萄糖和甘油三酯可引起毛细管基膜的增厚，其导致管腔的进行性变窄。这些血管病理学特征引起诸如糖尿病性视网膜病这样的疾病，其可以导致视觉缺失、冠心病、毛细管间性肾小球硬化症、神经病、以及肢体的溃疡和坏疽。葡萄糖的过量血浆水平的毒性作用包括细胞和组织的糖基化。糖基化产物蓄积在组织中并可以最终形成交联蛋白，这些交联蛋白称为高度糖基化作用终产物。非酶的糖基化可能直接引起血管基质的膨胀和糖尿病的血管并发症。例如，胶原的糖基化导致过量的交联，进而导致动脉粥样硬化性血管。并且，巨噬细胞对糖基化蛋白的摄取刺激这些细胞分泌前炎性细胞因子。这些细胞因子分别在间充质细胞和内皮细胞中激活或诱导降解和增殖级联。血红蛋白的糖基化提供了确定糖血状态的综合指数的简便方法。糖基化蛋白的水平反映了在一段时间内葡萄糖的水平并且是称作血红蛋白A1(HbA1c)测定的基础。HbA1c反映在以前的120天中血糖水平的重量平均值；在前30天中的血浆葡萄糖对HbA1c测定的最终结果贡献约为50％。A1c(也称为HbA1c、糖血红蛋白、或糖基化血红蛋白)的试验表明在最近的几个月中糖尿病如何很好地得到控制。A1c越接近6％，糖尿病的控制越好。A1c血糖每增加30mg/dl，则A1c增加1％，进而并发症的危险增加。高血糖的毒性作用的另一种解释包括山梨糖醇形成。通过醛糖还原酶胞内葡萄糖被还原成其相应的糖醇，山梨糖醇；山梨糖醇的产生速率由周围的葡萄糖浓度所决定。因而，组织如晶状体、视网膜、动脉壁以及外周神经的神经鞘细胞具有高浓度的山梨糖醇。高血糖还损害神经组织的功能，因为葡萄糖与肌醇竞争，导致细胞浓度的降低，进而改变的神经功能和神经病。增加的甘油三酯水平也是胰岛素缺乏症的结果。高甘油三酯水平还与血管疾病有关。因而，控制血糖和甘油三酯水平是所希望的治疗目标。许多口服抗高血糖药是已知的。通过胰腺增加胰岛素排出量的药物包括磺酰脲类(包括氯磺丙脲[Orinase_]、甲苯磺丁脲[Tolinase_]、格列本脲[Micronase_]、格列吡嗪[Glucotrol_]、以及格列美脲[Amaryl_])以及氯茴苯酸类(包括瑞格列奈[Prandin_]和那格列奈[Starlix_])。减少由肝产生的葡萄糖的量的药物包括双胍类(包括二甲双胍[Glucophage_])。增加细胞对胰岛素的敏感性的药物包括噻唑烷二酮类(包括曲格列酮[Resulin_]、吡格列酮[Actos_]、以及罗格列酮[Avandia_])。减少从肠中吸收碳水化合物的药物包括α-葡萄糖苷酶抑制剂(包括阿卡波糖[Precose_]以及米格列醇[Glyset_])。Actos_和Avandia_可以改变糖尿病患者的胆固醇模式。HDL(或良好胆固醇)对这些药物进行增强。Precose_影响肠；其效应是辅助于糖尿病药物，其作用于其他部位，如磺酰脲类。ACE抑制剂可以用来在患有高血压或糖尿病的人群中控制高血压、治疗心力衰竭、以及预防肾损伤。ACE抑制剂或ACE抑制剂和利尿药的结合产品，如氢氯噻嗪，在市场上可买到。然而，这些治疗并不理想。血压控制可以减少心血管疾病(例如，心肌梗塞和发作)大约33％至50％并且可以减少微血管疾病(眼、肾、以及神经疾病)大约33％。疾病控制中心已发现，收缩期血压每降低10毫米水银柱(mm Hg)，与糖尿病有关的任何并发症的危险率则减少12％。改善的对胆固醇和脂类(例如，HDL、LDL、以及甘油三酯)的控制可以减少心血管并发症20％至50％。总胆固醇应小于200mg/dl。高密度脂蛋白(HDL或“良好”胆固醇)的目标水平对于男士是高于45mg/dl而对于女士是高于55mg/dl，而低密度脂蛋白(LDL或“不良”胆固醇)应保持低于100mg/dl。对于女士和男士目标甘油三酯水平小于150mg/dl。大约50％的患有糖尿病的患者在糖尿病10年后可出现某种程度的糖尿病性视网膜病，而80％的糖尿病患者在15年后患有视网膜病。在由糖尿病和消化道及肾脏疾病研究所(NIDDK)进行的研究(DCCT研究)中，已表明保持血糖水平尽可能接近正常可放慢由糖尿病引起的眼、肾、以及神经疾病的发作和进展。在糖尿病预防计划(DPP)临床试验中研究了2(II)型糖尿病。DPP研究发现，在3年的研究期间，饮食和运动显著减少患有IGT的人出本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂。

【技术特征摘要】
US 2002-5-21 60/382,781;US 2003-3-31 60/459,3321.一种治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式I的化合物 化学式I其中R1、R2、R3、R4以及R5每个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或N-可选取代的烷基酰氨基，假如当R1是甲基时，R4不是甲基；或R2和R3一起形成-OCH2O-；R6、R7、R8、R9以及R10每个独立地是氢、低级酰基、氨羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或二低级烷基氨基；或R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或R7和R8一起形成-O-CH2O-；R11和R12每个独立地是氢或低级烷基；以及W是氧或硫；或其药用盐或酯、或其异构体。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制剂是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式II的化合物 化学式II其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和与其连接的碳一起，则是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，当一起时则形成桥连基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R13则独立地是氢或低级烷基；但须羰基的最大数目为2；-C(O)NR9R10基团的最大数目为1；及桥连基的最大数目为1；T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；V是-N＜、-CH＜、或-N-CH＜；X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；Y是可选取代的单环杂芳基；以及Z1和Z2独立地是可选取代的1-4个碳原子的亚烷基。5.根据权利要求4所述的方法，其中化学式II的所述部分脂肪酸氧化抑制剂是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羟基)-丙-2-醇；作为外消旋混合物、或其异构体。6.一种降低哺乳动物HbA1c血浆水平的方法，其中所述哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式I的化合物 化学式I其中R1、R2、R3、R4以及R5每个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或N-可选取代的烷基酰氨基，假如当R1是甲基时，R4不是甲基；或R2和R3一起形成-OCH2O-；R6、R7、R8、R9以及R10每个独立地是氢、低级酰基、氨羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或二低级烷基氨基；或R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或R7和R8一起形成-O-CH2O-；R11和R12每个独立地是氢或低级烷基；以及W是氧或硫；或其药用盐或酯、或其异构体。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制剂是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐。9.根据权利要求6所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式II的化合物 化学式II其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和与其连接的碳一起，则是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，当一起时则形成桥连基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R12则独立地是氢或低级烷基；但须羰基的最大数目为2；-C(O)NR9R10基团的最大数目为1；及桥连基的最大数目为1；T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；V是-N＜、-CH＜、或-N-CH＜；X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；Y是可选取代的单环杂芳基；以及Z1和Z2独立地是可选取代的具有1-4个碳原子的亚烷基。10.根据权利要求9所述的方法，其中化学式II的所述部分脂肪酸氧化抑制剂是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羟基)-丙-2-醇；作为外消旋混合物、或其异构体。11.一种降低哺乳动物甘油三酯血浆水平的方法，其中所述哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式I的化合物 化学式I其中R1、R2、R3、R4以及R5每个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或N-可选取代的烷基酰氨基，假设当R1是甲基时，R4不是甲基；或R2和R3一起形成-OCH2O-；R6、R7、R8、R9以及R10每个独立地是氢、低级酰基、氨羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或二低级烷基氨基；或R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或R7和R8一起形成-O-CH2O-；R11和R12每个独立地是氢或低级烷基；以及W是氧或硫；或其药用盐或酯、或其异构体。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制剂是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式II的化合物 化学式II其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和与其连接的碳一起，则是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，当一起时则形成桥连基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R13则独立地是氢或低级烷基；但须羰基的最大数目为2；-C(O)NR9R10基团的最大数目为1；及桥连基的最大数目为1；T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；V是-N＜、-CH＜、或-N-CH＜；X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；Y是可选取代的单环杂芳基；以及Z1和Z2独立地是可选取代的1-4个碳原子的亚烷基。15.根据权利要求14所述的方法，其中化学式II的所述部分脂肪酸氧化抑制剂是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羟基)-丙-2-醇；作为外消旋混合物、或其异构体。16.一种降低哺乳动物葡萄糖血浆水平的方法，其中所述哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式I的化合物 化学式I其中R1、R2、R3、R4以及R5每个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或N-可选取代的烷基酰氨基，假如当R1是甲基时，R4不是甲基；或R2和R3一起形成-OCH2O-；R6、R7、R8、R9以及R10每个独立地是氢、低级酰基、氨羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或二低级烷基氨基；或R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或R7和R8一起形成-O-CH2O-；R11和R12每个独立地是氢或低级烷基；以及W是氧或硫；或其药用盐或酯、或其异构体。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制剂是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐。19.根据权利要求16所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式II的化合物 化学式II其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或R1和R2、R3和R4、R5和R6...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁沃尔夫，马库斯耶林，
申请(专利权)人：CV医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]