重症脓毒病预防治疗药物制造技术

本发明专利技术提供用于预防或治疗重症脓毒病的药物，该药物包含式（Ⅰ）表示的化合物或其盐或其前药、式（Ⅱ）表示的化合物或其盐或其前药，包含非肽化合物的ＴＬＲ信号抑制剂，和用于预防或治疗器官机能失调等的药物，该药物包含ＴＬＲ信号抑制物质。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及环烯衍生物作为预防或治疗脓毒病特别是重症脓毒病的药物的新用途，所述环烯衍生物具有诱导性一氧化氮(NO)合成酶(引起一氧化氮的生成)抑制效应和/或对炎症性细胞因子如TNF-、IL-1和IL-6等的产生有抑制效应。本专利技术还涉及包含环烯衍生物的非肽化合物的TLR信号抑制作用和该化合物基于其作用作为预防或治疗各种疾病的药物的新用途。
技术介绍
已知一氧化氮(NO)在哺乳动物体内生理活性中具有多种重要性。NO主要通过NO合成酶(NOS)由L-精氨酸产生，目前已知存在三种演变的异构产物，即神经元NO、内皮NO和诱导性NOS(iNOS)[Cell，Vol.70，第705-707页(1992)]。其中，iNOS在巨噬细胞和中性白细胞中被各种细胞因子和细菌脂多糖(LPS)诱导连续产生大量NO。因此，iNOS被认为不仅具有上述药理学效应，而且还在产生位点具有细胞和组织损坏效应[Immunol.Today，Vol.13，第157-160页(1992)]。在表达iNOS的细胞和组织中产生的NO被认为与各种疾病和病状有关。因此，通过iNOS诱导性细胞抑制NO产生的物质被认为可有效作为预防或治疗各种疾病的药物。另一方面，细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6分泌自各种细胞如单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、中性白细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞，并广泛参与炎症相关的生物防御和免疫机制[The Cytokine Handbook，第2版，Academic Press Limited(1994)，Advances Immunol.，Vol.62，第257-304页(1996)]，因此被称为炎症性细胞因子。但是，一旦被过度产生或在错误的地点或在错误的时间被产生，这些细胞因子显示非所希望的生物学作用，并且被证实参与各种疾病如由原生动物、细菌、真菌、病毒和肿瘤引起的恶病质、过敏性疾病、慢性类风湿性关节炎、脓肿、移植排斥、贫血、动脉硬化、自身免疫性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病、炎症性肠疾病、心力衰竭、肝炎、肝硬化、肾炎、骨质疏松、牛皮癣、脓毒性休克等。另外，对这些细胞因子产生有抑制效应或拮抗效应的物质被报道期望用作上述疾病的治疗药物。[Eur.J.Immunol.，Vol.18，第951-956页(1991)，Immunol.，Vol.83，第262-267页(1994)，Proc.Natl.Acad.Sci.，Vol.93，第3967-3971页(1997)，J.Immunol.，Vol.147，第1530-1536页(1991)，Immunol.Today，Vol.12，第404-410页(1991)]。WO99/46242描述了(i)下式表示的化合物或其盐或前药 其中R表示任选具有取代基的脂肪族烃基、任选具有取代基的芳烃基、任选具有取代基的杂环基、式-OR1(其中R1表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)表示的基团或下式表示的基团 (其中R1b表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，R1c与R1b相同或不同，为氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)，R0表示氢原子或脂肪族烃基，或R1和R0表示彼此的键，环A为被选自下列基团的1至4个取代基取代的环烯(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR11(其中R11表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)表示的基团和(4)卤原子，Ar表示任选具有取代基的芳烃基，下式表示的基团 代表下式基团 并且n表示1至4的整数，和(ii)下式表示的化合物 其中Ra表示任选具有取代基的脂肪族烃基、任选具有取代基的芳烃基、任选具有取代基的杂环基、式-OR1a(其中R1a表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)表示的基团或下式表示的基团 (其中R4a和R5a相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)，R0a表示氢原子或脂肪族烃基，或Ra和R0a一起形成键，Ara表示任选具有取代基的芳烃基，下式表示的基团 代表下式基团 并且n表示1至4的整数；和WO01/10826描述了下式表示的化合物 其中R1表示任选具有取代基的脂肪族烃基、任选具有取代基的芳烃基、任选具有取代基的杂环基、式-OR1a(其中R1a表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)表示的基团或下式表示的基团 其中R1b和R1c相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，X表示亚甲基、NH、硫原子或氧原子，Y表示任选具有取代基的亚甲基或任选具有取代基的NH，环A表示任选具有选自下列基团的1至4个取代基的5至8元环(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR2(其中R2表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基)表示的基团和(4)卤原子，Ar表示任选具有取代基的芳烃基，下式表示的基团 代表下式基团 m表示0至2的整数，n表示1至3的整数，并且m和n的和不超过4；当X为亚甲基时，Y表示任选具有取代基的亚甲基，其盐和其前药具有一氧化氮(NO)产生抑制效应并对炎症性细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6等的产生有抑制效应，并能用作预防或治疗疾病包含心脏病、自身免疫性疾病、炎症、中枢神经系统疾病、感染性疾病、脓毒病、脓毒性休克等的药物。但是，还未表明这些化合物是否对发作后相当长时间的脓毒病有治疗效应，特别地，并没有提及这些化合物对与器官衰竭、灌注不足、低血压等有关的重症脓毒病发作是否有治疗效应。另外，还不清楚这些化合物作用机理的细节。近年来，正在进行与炎症介质如NO和细胞因子相关的信息的积累，并阐明了生物现象中复杂网络的作用。已阐明各种介质也在对侵入的响应中扮演关键角色。已逐渐认识到炎症介质也参与到与脓毒性休克和脓毒病有关的器官衰竭的发生，这通常被认为是由微生物及其毒素引起，对脓毒病、脓毒性休克和器官衰竭的认识正发生剧烈变化。脓毒病被定义为一种由感染性疾病引起的全身性炎症反应综合症(Chest，第101卷，第1644-1655页(1992))，并且主要病状被认为由炎症介质如NO和细胞因子的过量产生引起。事实上，有很多关于抗炎症介质治疗对动物模型初始阶段中的个别炎症介质的作用的报道。另外，关于抑制上述炎症介质的物质，正在进行以与器官衰竭、灌注不足、低血压等有关的脓毒病(重症脓毒病)患者为对象的大量临床试验。如上所述，尽管已在动物模型水平上显示出抑制炎症介质的物质在脓毒病上的效力，但至今在美国和欧洲抗炎症介质治疗用于重症脓毒病患者的临床试验还未显示出任何预期的效果(British Medical Bulletin，第55卷，第212-225页(1999))。为此的一个原因被认为是这样一个事实，即动物模型中的效应评价是通过在脓毒病发作前施用药物来进行，但在临床试验中，是在脓毒病特别是与器官衰竭、灌注不足、低血压等有关的脓毒病(重症脓毒病)发作后施用药物。还认为能抑制每一种复杂缠结的炎症介质的药物表现出高效力是困难的。同时，活体生物具有天然的免疫系统作为抵抗微生物感染等侵入的防御机制。天然的免疫系统识别致病微生物独有的分子结构(与病原体有关的分子模式，PAMPs)，并诱导生物防御应答(Nature Reviews Immunology，第1卷，第135-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防或治疗重症脓毒病的药物，该药物包含环烯化合物作为活性成分。

【技术特征摘要】
JP 2002-4-8 105204/20021.用于预防或治疗重症脓毒病的药物，该药物包含环烯化合物作为活性成分。2.用于预防或治疗重症脓毒病的药物，该药物包含式(I)表示的化合物或其盐或其前药 其中R表示任选具有取代基的脂肪族烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR1表示的基团，其中R1表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，或下式表示的基团 其中R1b和R1c相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，R0表示氢原子或脂肪族烃基，或R和R0联合形成一个键，环A1表示被1至4个选自下列基团的取代基任选地取代的环烯(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR11表示的基团，其中R11表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基和(4)卤原子，Ar表示任选具有取代基的芳烃基，下式表示的基团 代表下式基团 或 并且n表示1至4的整数；或式(II)表示的化合物或其盐或其前药 其中R1′表示任选具有取代基的脂肪族烃基，任选具有取代基的芳烃基，任选具有取代基的杂环基，式-OR1a′表示的基团，其中R1a′表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，或下式表示的基团 其中R1b′和R1c′相同或不同，并各自表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基，X表示亚甲基、NH、硫原子或氧原子，Y表示任选具有取代基的亚甲基或任选具有取代基的NH，环A′表示任选具有1至4个选自下列基团的取代基的5至8元环(1)任选具有取代基的脂肪族烃基，(2)任选具有取代基的芳烃基，(3)式-OR2′表示的基团，其中R2′表示氢原子或任选具有取代基的脂肪族烃基和(4)卤原子，Ar′表示任选具有取代基的芳烃基，下式表示的基团 代表下式基团 或 s表示0至2的整数，t表示1至3的整数，并且s和t的总数不超过4；当X为亚甲基时，Y表示任选具有取代基的亚甲基。3.权利要求2所述的药物，其中式(I)为式(Ia) 其中R1a表示C1-6烷基，R2a表示氢原子或C1-6烷基，Ara表示被1或2个卤原子取代的苯基，式(II)为式(IIa) 其中R1a″表示C1-6烷基，Xa表示亚甲基或氧原子，Ya表示亚甲基或-NH-，Ara′表示任选具有1或2个选自卤原子和C1-6烷氧基的取代基的苯基。4.权利要求2所述的药物，其还包含选自抗菌药、抗真菌药、非甾体抗炎药、甾体药物和抗凝血剂中的至少一种药物。5.一种预防或治疗重症脓毒病的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求2中所述的式(I)或式(II)表示的化合物或其盐或其前药。6.权利要求2中所述的式(I)或式(II)表示的化合物或其盐或其前药的用途，用于生产预防或治疗重症脓毒病的药物。7.一种TLR信号抑制剂，包含非肽化合物作为活性成分。8.权利要求7所述的药物，其中非肽化...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊井雅幸，饭泽佑史，北崎智幸，久保一树，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]