本发明专利技术新型薄荷衍生物的制备方法，属于化学药物中间体的制备方法技术领域。新型薄荷衍生物的制备方法，包括L-薄荷脑乙二醇碳酸酯和(2S)-3-L-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇的制备，其中，所述L-薄荷脑乙二醇碳酸酯和(2S)-3-L-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇的制备均是以下述方法制得的L-薄荷醇金属盐为原料进行制备：L-薄荷醇与碱金属单质R或碱金属氢化物RH或碱金属氢氧化物ROH在60～140℃发生反应，生成L-薄荷醇金属盐。本发明专利技术的制备方法具有节省原料成本；工艺流程相对简单，反应条件温和，操作难度不大，更具可操作性；后期处理方便；制备的产物收率大幅度提高，质量稳定宜于大规模工业生产的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物中间体的制备方法
，具体涉及食品及日化产品的新型薄荷衍生物的制备方法。
技术介绍
新型薄荷衍生物为天然同等物，其特点是在皮肤或人体粘膜上会产生使人适宜的清凉作用，适用于食品和日化产品。目前采用的合成办法，在反应过程中使用光气或能产生光气的物质，光气在运输，储存，生产设备都要求较高，成本高，而且获得的是较低收率的L-薄荷脑乙二醇碳酸酯。国内相关文献报道CN200310108627，公开了L-薄荷脑乙二醇碳酸酯的合成报道，其用到市场上很稀有且昂贵的催化剂MCM-41-TBD，且收率很低成本太贵，很难实现工业化生产。另外国外相关文献WO 2005023749，公开了L-薄荷脑乙二醇碳酸酯衍生物的合成报道；(2S)-3-L-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇从文献来看共两条路线，路线一：L-薄荷脑与(2R)-(一)-苄基缩水甘油醚制的中间体(2R)-1-苄氧基-3-L-薄荷氧基丙烷-2-醇，然后氢解得到产品，路线二：L-薄荷脑与(2R)-(一)-环氧氯丙烷反应制的(2S)-1-氯-3-(L)-薄荷氧基丙烷-2-醇，然后酯化水解得到产品，但现有技术的合成方法存如：1-苄氧基-3-L-薄荷氧基丙烷-2-醇的制备中有副产物1-苄氧基-2-L-薄荷氧基丙烷-3-醇，对产品提纯不利，此外氢解对设备要求较高，路线二工艺路线长，未提到相关碱金属盐的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术中新型薄荷衍生物的制备方法所存在的造价高，操作难度大，难于实现工业化的问题，提出了一种新型薄荷衍生物的制备方法。本专利技术的技术方案如下：新型薄荷衍生物的制备方法，包括L-薄荷脑乙二醇碳酸酯和(2S)-3-L-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇的制备，其中，所述L-薄荷脑乙二醇碳酸酯和(2S)-3-L-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇的制备均是以下述方法制得的L-薄荷醇金属盐为原料进行制备：L-薄荷醇与碱金属单质R或碱金属氢化物RH或碱金属氢氧化物ROH在60～140℃发生反应，生成L-薄荷醇金属盐，反应溶剂包括芳香烃类非质子性溶剂或饱和烷烃，反应式如下：-->上述技术方案中所述的新型薄荷衍生物的制备方法，其中，所述L-薄荷醇与碱金属单质R或碱金属氢化物RH或碱金属氢氧化物ROH在温度为80～120℃，反应溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、正己烷、环己烷或正庚烷条件下发生反应，生成L-薄荷醇金属盐。上述技术方案中所述的新型薄荷衍生物的制备方法，其中，所述L-薄荷脑乙二醇碳酸酯是通过下述步骤进行制备：以L-薄荷醇金属盐与氯甲酸乙酯在60℃反应，得到L-薄荷脑乙醇碳酸酯，再在100～150℃以三乙醇胺催化剂条件下，L-薄荷脑乙醇碳酸酯与乙二醇进行醇交换反应，得到L-薄荷脑乙二醇碳酸酯，反应式如下：上述技术方案中所述的新型薄荷衍生物的制备方法，其中，所述L-薄荷脑乙二醇碳酸酯是L-薄荷脑乙醇碳酸酯在120～140℃以三乙醇胺催化剂条件下，L-薄荷脑乙醇碳酸酯与乙二醇进行醇交换反应制得。上述技术方案中所述的新型薄荷衍生物的制备方法，其中，所述(2S)-3-L-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇是通过下述步骤进行制备：L-薄荷醇金属盐与1-卤-2.3-环氧丙烷反应，反应温度为70℃，反应时间为7小时生成环氧化物，环氧化物再在碱性条件下水解生成(2S)-3-L-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇，反应时间为5小时，反应温度为100℃，反应式如下：-->上述技术方案中所述的新型薄荷衍生物的制备方法，其中，所述1-卤-2.3-环氧丙烷为1-氯-2.3-环氧丙烷、1-溴-2.3-环氧丙烷或1-碘-2.3-环氧丙烷。上述技术方案中所述的新型薄荷衍生物的制备方法，其中，碱金属单质R或碱金属氢化物RH或碱金属氢氧化物ROH中R选自锂、钠、钾、铷、铯或钫中的一种。本专利技术的制备方法优点为：L-薄荷醇先与碱金属反应生成薄荷碱金属盐，再反应产品收率高。具体实施方式：为使本专利技术的技术方案便于理解，以下结合具体实施方式对本专利技术作进一步的说明。实施例1：L-薄荷脑乙二醇碳酸酯的制备在250ml四口烧瓶中加入100ml的甲苯，10g薄荷醇，0.8g氢化锂，开启搅拌，在60～140℃发生反应，约4小时反应完毕，降至室温在60℃下滴加8.1g氯甲酸乙酯，约1小时滴完，保温1～10小时。停止搅拌，过滤，再减压蒸馏出甲苯，得产品11.7gL-薄荷脑乙醇碳酸酯，后加入35g乙二醇，3g三乙醇胺，开启搅拌，于100～150℃左右反应15小时。停止搅拌。减压蒸馏出12.5g的产品，该产品具有以下特征：HPLC纯度＞98％，1HNMR(300MHz，CDCl 3)δ1.0-1.1(m，3H，CH3)，1.4-1.62(m，6H，CH2)，1.63-2.13(m，4H，CH)，6.4(m，2H，OCOOCH2OH)，2.1(m，1H，OH)，m/z 230.5[M+1]，经检测为L-薄荷脑乙二醇碳酸酯。本实施例中甲苯、薄荷醇和氢化锂可以在60～140℃的温度范围内的任意一个温度范围或温度值下发生反应，如80～120℃或60～100℃；本实施例中L-薄荷脑乙醇碳酸酯与乙二醇进行醇交换反应的温度可以在100～150℃的温度范围内的任意一个温度范围内或温度值下发生反应，如120～140℃或130～150℃；本实施例中的甲苯可以用二甲苯、三甲苯等芳香烃类非质子性溶剂或正己烷、环己烷、正庚烷等饱和烷烃进行替换，虽然产量上会不同，但不影响反应产物L-薄荷脑乙二醇碳酸酯的获得。实施例2：L-薄荷脑乙二醇碳酸酯的制备按实施例1，把0.8g氢化锂改成3g氢氧化锂，最终得到12.2g的L-薄荷脑乙二醇碳酸酯。实施例3：L-薄荷脑乙二醇碳酸酯的制备按实施例1，把0.8g氢化锂改成4g氢氧化钠，最终得到12.2g的L-薄荷脑乙二醇碳酸酯。实施例4：L-薄荷脑乙二醇碳酸酯的制备按实施例1，把0.8g氢化锂改成5.64g氢氧化钾，最终得到12.15g的L-薄荷脑乙二醇碳酸酯。实施例5：L-薄荷脑乙二醇碳酸酯的制备按实施例1，把0.8g氢化锂改成4g氢化钾，最终得到12.2g的L-薄荷脑乙二醇碳酸酯。实施例6：L-薄荷脑乙二醇碳酸酯的制备-->按实施例1，把0.8g氢化锂改成3g氢化钠，最终得到12.3g的L-薄荷脑乙二醇碳酸酯。实施例7：(2S)-3-L-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇的制备在250ml四口烧瓶中加入100ml的甲苯，10g薄荷醇，0.8g氢化锂，开启搅拌，在60～140℃发生反应，约4小时反应完毕，降至70℃左右，滴加4.8g1-氯-2.3-环氧丙烷，滴加时间为2小时左右，后维持这个温度保温7小时左右，经过水洗，减压精馏得到10g环氧化物，加入28.5g 20％氢氧化钠水溶液和0.1g四丁基溴化铵，后升温至100℃左右，反应时间为5小时左右，后冷却至50℃，加入20g水，后降温至20℃用31％盐酸条件PH＝5，后加入50ml甲苯，后分层萃取干燥精馏收集110～112℃/2mmHg的馏分，得到9.6g产物，该产物具有以下特征：HPLC纯度＞98％，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，3H，CH3)，1.4-1.62(m，6H，CH2)，1.63-1.85(m，3H，CH)，2.7(m，本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．新型薄荷衍生物的制备方法，包括Ｌ－薄荷脑乙二醇碳酸酯和（２Ｓ）－３－Ｌ－薄荷氧基丙烷－１，２－二醇的制备，其特征在于：所述Ｌ－薄荷脑乙二醇碳酸酯和（２Ｓ）－３－Ｌ－薄荷氧基丙烷－１，２－二醇的制备均是以下述方法制得的Ｌ－薄荷醇金属盐为原料进行制备：Ｌ－薄荷醇与碱金属单质Ｒ或碱金属氢化物ＲＨ或碱金属氢氧化物ＲＯＨ在６０～１４０℃发生反应，生成Ｌ－薄荷醇金属盐，反应溶剂包括芳香烃类非质子性溶剂或饱和烷烃，反应式如下：
【技术特征摘要】
1.新型薄荷衍生物的制备方法，包括L-薄荷脑乙二醇碳酸酯和(2S)-3-L-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇的制备，其特征在于：所述L-薄荷脑乙二醇碳酸酯和(2S)-3-L-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇的制备均是以下述方法制得的L-薄荷醇金属盐为原料进行制备：L-薄荷醇与碱金属单质R或碱金属氢化物RH或碱金属氢氧化物ROH在60～140℃发生反应，生成L-薄荷醇金属盐，反应溶剂包括芳香烃类非质子性溶剂或饱和烷烃，反应式如下：2.根据权利要求1所述的新型薄荷衍生物的制备方法，其特征在于：所述L-薄荷醇与碱金属单质R或碱金属氢化物RH或碱金属氢氧化物ROH在温度为80～120℃，反应溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、正己烷、环己烷或正庚烷条件下发生反应，生成L-薄荷醇金属盐。3.根据权利要求1所述的新型薄荷衍生物的制备方法，其特征在于：所述L-薄荷脑乙二醇碳酸酯是通过下述步骤进行制备：以L-薄荷醇金属盐与氯甲酸乙酯在60℃反应，得到L-薄荷脑乙醇碳酸酯，再在100～150℃以三乙醇胺催化剂条件下，L-薄荷脑乙醇碳酸酯与乙二醇进行醇交换反应，...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄正良，王成，王万春，王波，
申请(专利权)人：台州市尔康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33
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