吲哚衍生物及含吲哚衍生物的医药品制造技术

由通式（１）表示的吲哚衍生物或其盐及以此为有效成分的医药品和干细胞分化促进剂，式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中的至少１个表示碳原子数１～２０的烷氧基，其余为氢原子、碳原子数１～６的烷基、乙酰基或羟基，Ｘ及Ｙ中的任一方表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ，另一方表示氢原子，ｎ表示０～３０的数。本发明专利技术的吲哚衍生物（１）具有将神经干细胞特异性地诱导分化为神经细胞的作用，作为神经细胞的脱落.变性引起的脑功能障碍及神经障碍的预防.治疗剂等医药品有用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有良好的神经细胞分化诱导作用、作为含脑细胞的所有神经细胞的脱落或伤害引起的脑功能障碍及神经障碍等的预防·治疗剂有用的吲哚衍生物及以此衍生物为有效成分的医药品。
技术介绍
阿耳茨海默痴呆症、帕金森病都是神经细胞的变性脱落而引起的脑功能障碍。对于阿耳茨海默痴呆症，可进行使用胆碱酯酶抑制剂和蕈毒碱受体激动剂的治疗。此外，对于帕金森病，给患者服用多巴胺或多巴胺样激动剂。但是，这些药物制剂的治疗都是对症疗法，可以暂时改善症状，但不能够阻止或延缓病情的发展。运动麻痹是因运动中枢至肌肉的运动神经障碍而不能够随意运动的疾病。因从大脑至脊髓前角细胞的上位运动神经障碍而引起的运动麻痹被称为中枢性麻痹，因从脊髓前角细胞至肌肉的下位神经障碍而引起的运动麻痹被称为末梢性麻痹。运动麻痹根据不同部位可分为单瘫(仅一肢麻痹)、偏瘫(一侧的上下肢的麻痹)、截瘫(两下肢的麻痹)和四肢麻痹。虽然实施了针对各种病症的治疗方法(康复法、神经移植)，但没有使存在障碍的神经细胞再生的治疗剂。对于上述疾病的预防·治疗，也考虑采用神经生长因子(NGF)或脑衍生神经营养因子(BDNF)等神经营养因子。但是，由于这些因子都是分子量较大的肽，在生物体内容易被分解，而且不能够通过血脑屏障，所以存在给药方法受到明显限制的问题。因此，本专利技术的目的是提供可通过血脑屏障的低分子量、修复·再生脱落·变性的神经细胞、改善各种神经障碍的化合物。专利技术的揭示本专利技术者鉴于上述现状，对诱导神经干细胞分化为神经细胞的低分子化合物进行了各种探索后，找到了以下的通式(1)表示的吲哚衍生物，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供了以下的通式(1) 表示的吲哚衍生物或其盐及以其为有效成分的医药品和干细胞分化促进剂，式中，R1、R2、R3及R4中的至少1个表示碳原子数1～20的烷氧基，其余为氢原子、碳原子数1～6的烷基、乙酰基或羟基，X及Y中的任一方表示-(CH2)nOH，另一方表示氢原子，n表示0～30的数。此外，本专利技术还提供了含有前述通式(1)表示的吲哚衍生物或其盐及药学中允许的载体的医药组合物。本专利技术还提供了以给予前述通式(1)表示的吲哚衍生物或其盐为特征的脑障碍或神经障碍的处置方法。本专利技术还提供了前述通式(1)表示的吲哚衍生物或其盐在制备医药品中的应用。实施专利技术的最佳方式本专利技术的吲哚衍生物为前述通式(1)表示的化合物。式中，R1、R2、R3及R4表示的烷氧基为碳原子数1～20的烷氧基，较好为碳原子数1～15的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等，特别好为甲氧基。此外，作为碳原子数1～6的烷基，可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基等。X或Y中，n为0～30的数，特别好为1～20。本专利技术的吲哚衍生物(1)较好为R1、R2、R3及R4中的任一个为碳原子数1～10的烷氧基、其余为氢原子、X或Y中的n为10～20的化合物。本专利技术的吲哚衍生物(1)中，X为-(CH2)nOH、Y为氢原子的化合物例如可按照以下的反应步骤制得， 即，使烷氧基苯甲醛和叠氮基乙酸甲酯反应获得叠氮酯(2)，将其溶于二甲苯中，通过回流形成吲哚羧酸酯(3)后，将其加入氢氧化钠水溶液中，通过回流形成吲哚羧酸(4)，然后，在铜粉及喹啉的存在下，回流获得烷氧基吲哚(5)。在其中加入N，N-二甲基甲酰胺和焦磷酸钠，回流后获得醛(6)，使其与烷氧基苯磺酰氯反应，获得醛(7)。接着，使其与溴化苯甲氧基烷基三苯基鏻反应获得链烯(8)，使其氢化获得化合物(9)后，通过脱磺酰化能够获得吲哚衍生物(1-1)。本专利技术的吲哚衍生物(1)中，X为氢原子、Y为-(CH2)nOH的化合物例如可按照以下的反应步骤制得。 即，用甲硅烷基(TBDMSCl)保护溴-ω-烷醇类(11)的羟基，然后用乙炔锂置换溴基，获得炔烃(13)。另一方面，用氨基甲酸叔丁酯保护苯胺(14)，通过使其碘化，获得碘化芳香族氨基甲酸酯(16)。然后，用Pd(PPh3)4、CuI及Et3N使所得的碘化芳香族氨基甲酸酯(16)和炔烃(13)进行Sonogashira偶合反应，获得芳香族氨基甲酸衍生物(17)。然后，脱去羟基的保护基，通过使氨基部分环化，能够获得吲哚衍生物(1-2)。该反应中，必须使用15当量的氟化四丁基铵，按照所用的苯胺的反应性能，反应时间(24～48小时)各不相同。前述各反应获得的中间体及作为目的物的吲哚衍生物(1)可通过有机合成化学中常用的精制法，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等被分离和精制。此外，中间体可不经过特别的精制而用于其后的反应。本专利技术的吲哚衍生物(1)可以是药学中允许的盐或其溶剂或水合物的形态。此外，该化合物可存在各种异构体，本专利技术包含所有这些异构体。吲哚衍生物(1)的盐可例举钠、钾、锂等碱金属盐，镁和钙等碱土金属盐等。以上获得的本专利技术的吲哚衍生物(1)或其盐具有特异性地诱导神经干细胞分化为神经细胞的作用，作为神经细胞的脱落·变性引起的脑功能障碍(例如，阿耳茨海默痴呆症、帕金森病等)、神经障碍(运动麻痹等)的预防·治疗剂等医药品或干细胞分化抑制剂有用。本专利技术的医药品是以前述吲哚衍生物(1)或其盐为有效成分的医药品，由于其分子量较低，所以可采用口服或非口服(肌肉内、皮下、静脉内、栓剂等)的任一种方式给药。调制口服制剂时，除了赋形剂，还可根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味矫臭剂等，然后按照常规方法可形成片剂、包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性悬浮剂等。赋形剂可例举乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素等，作为粘合剂可例举聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素甲基纤维素、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂可例举淀粉、琼脂、明胶末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、葡聚糖、果胶等，润滑剂可例举硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等，着色剂为被允许添加入医药品的材料，矫味矫臭剂为可可末、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、冰片、桂皮末等。这些片剂、颗粒剂可根据需要包裹糖衣、明胶衣及其它。调制非经口给药制剂时可根据需要添加pH调整剂、缓冲剂、防腐剂等，可按照通常的方法制得。也可以形成将溶液装入容器后、通过冷冻干燥等获得固体制剂、在使用时再进行调制的制剂。此外，可以将一次的用量装入容器，也可以将多次给药量装入同一容器中。本专利技术的医药品的给药量根据患者的体重、年龄、性别和症状等有所不同，通常成人1天的通式(1)表示的化合物的给药量为0.001～3000mg，特别好的是0.01～1000mg，可1次给药或分数次给药。实施例以下，例举实施例对本专利技术进行更详细的说明，本专利技术并不仅限于这些实施例。实施例1(1-1)2-叠氮基-3-(2-甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(2a)的制备 将甲醇钠(30％w/w、22mL、0.12mol、4eq)的甲醇(40mL)溶液冷却至-10℃。然后，用1.5小时在其中滴加入2-甲氧基苯甲醛(4g、29.38mmol、1eq)及叠氮乙酸甲酯(13.5g、0.12mmol、4eq)的甲醇(10mL)混合物。于-10℃对混合物再进行1.5小时的搅拌，将其注入冰水(100mL)，用乙醚(100mL)萃取3次。合并萃取液本文档来自技高网...

【技术保护点】
吲哚衍生物或其盐，其特征在于，由以下的通式（１）＊＊＊（１）表示，式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］中的至少１个表示碳原子数１～２０的烷氧基，其余为氢原子、碳原子数１～６的烷基、乙酰基或羟基，Ｘ及Ｙ中的 任一方表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ，另一方表示氢原子，ｎ表示０～３０的数。

【技术特征摘要】
JP 2002-7-19 211327/20021.吲哚衍生物或其盐，其特征在于，由以下的通式(1) 表示，式中，R1、R2、R3及R4中的至少1个表示碳原子数1～20的烷氧基，其余为氢原子、碳原子数1～6的烷基、乙酰基或羟基，X及Y中的任一方表示-(CH2)nOH，另一方表示氢原子，n表示0～30的数。2.如权利要求1所述的吲哚衍生物或其盐，其特征还在于，通式(1)中，R1、R2、R3及R4中的任一个为碳原子数1～10的烷氧基，其余为氢原子，n为...

【专利技术属性】
技术研发人员：B卢，D库瓦，E莫西尔，山田昌司，须磨幸惠，铃木启仁，
申请(专利权)人：明治乳业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]