用于预防心力衰竭的Na*-H*交换抑制剂卡立泊来德与ACE抑制剂雷米普利的联合制剂制造技术

本发明专利技术涉及卡立泊来德和雷米普利的联合制剂，该制剂用于预防或延迟或影响年龄相关性功能失调（尤其是心脏衰竭）、年龄相关性疾病的恶化、疾病的部分复发以及用于延长寿命。本发明专利技术也涉及所述的联合制剂的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术描述了细胞Na+-H+交换抑制剂卡立泊来德(Hoe 642)与ACE抑制剂雷米普利的联合，并且描述了它们在医学和兽医学中的用途，用于预防心力衰竭及其他年龄相关性功能紊乱和身体器官的功能失调并且用于预防年龄相关性疾病并且在保持生命质量改善的同时延长寿命。在WO 00/38661中描述了Na+-H+交换抑制剂(NHE)在用于预防年龄相关性的功能障碍、年龄相关性的疾病以及用于延长寿命的药物(制备中的用途。在该文献中，所描述的细胞Na+-H+交换抑制剂用于制备用于预防年龄相关性的功能紊乱和身体器官中的功能障碍并且预防年龄相关性的疾病并且在保证改善生命质量的同时延长寿命的药物。所提到的NHE抑制剂的典型代表为卡立泊来德类以及它们药学上可接受的盐，如下式的卡立泊来德甲磺酸盐 在下文中，术语卡立泊来德包括卡立泊来德游离碱以及它们药学上可接受的盐(包括卡立泊来德甲磺酸盐)。在WO 00/38661中公布了对血压正常的健康大鼠的生物学发现。在年老的血压正常的大鼠中，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(如雷米普利)相对于NHE抑制剂在所述的年龄相关性的器官病理改变上根本没有保护作用。而且，在WO 00/38661中，为了利用NHE抑制剂除了抗老化的保护作用外，可能还具有降低由降压药引起的对血压影响的益处，专利技术人考虑将NHE抑制剂与降低血压的药物(如ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等)联合。但是，未预期会产生增强延长寿命的作用或年龄相关性器官病理改变的保护作用。近来从文献中获知，具有式 的雷米普利明显延长了患有自发性高血压病而短寿的大鼠的寿命。在本试验中发现，NHE抑制剂本身以及它们与ACE抑制剂的联合同样在患有自发性高血压的大鼠(SHR)中可以产生寿命明显延长的作用以及年龄相关性器官病理改变的保护作用。为了消除ACE抑制剂雷米普利降低血压的作用对延长寿命的作用产生任何可能的副作用，在低于降低血压的阈剂量下应用雷米普利。此外，令人惊奇地是在NHE抑制剂卡立泊来德与ACE抑制剂雷米普利的联合治疗中，明显具有更佳的年龄保护作用，而同时没有降低血压的副作用。显然，该联合治疗优于两者分别使用。在大鼠中，不降低血压的雷米普利的阈剂量范围通常为每天每公斤体重1-50μg。在人中，体重约70kg的人给予雷米普利亚阈剂量的范围通常为每人每天0.1-1.0mg，优选每人每天0.3-0.7mg，如每人每天0.625mg。为了试验，对年老患有自发性高血压的大鼠(18月龄)用NHE抑制剂卡立泊来德、不降血压的亚阈剂量的ACE抑制剂雷米普利或者用相当的两种活性成分的联合进行治疗。这种高血压大鼠的模型通常被认为代表人自发性高血压。每个试验组采用18月龄的高血压大鼠27只。治疗开始的3个月后，当在安慰剂对照组中存活动物的数量仅为7时，对每组7只动物进行中期分析。用小剂量雷米普利治疗的SHR的心脏相对于安慰剂对照组显示心肌收缩力量的显著降低。与此相反，卡立泊来德和雷米普利/卡立泊来德的联合显著改善了心脏功能。同样地，经由卡立泊来德单一治疗以及经由雷米普利/卡立泊来德联合治疗使与心脏衰竭相关的心肌纤维变性显著减少。在明显降低了心脏的重量的同时，雷米普利/卡立泊来德联合和卡立泊来德也显示出抗纤维变性作用，使心脏衰竭的恶化受到抑制。相对于安慰剂治疗组，雷米普利和卡立泊来德均可提高存活率。在此情况下，发现用雷米普利和卡立泊来德治疗存活率没有显著性差异。但是，令人惊奇地是，就存活率而言，雷米普利/卡立泊来德的联合相对于各单独的化合物所产生的作用则出现明显的增加。因此，根据本专利技术，可以以便利的方式将卡立泊来德与雷米普利一起用作动物用药，优选哺乳动物用药，尤其人用。本专利技术涉及雷米普利和卡立泊来德联合用作人用药物和兽用药物(如狗用)。可通过在一种药物(联合产品)中同时给予雷米普利和卡立泊来德或者采用同时或任意先后给予一种含有活性成分卡立泊来德的药物以及另一种含有活性成分雷米普利的药物这样的方式将这两种活性成分联合。先后给药包括为了达到较佳的效果在不同时间及通过不同方法给予各自药物的联合。然而，也可以首先给予适当剂量的一种药物、随后如通过输注给予另一种药物，直到出现所需的联合效果，如改善了心脏功能。根据个体情况的不同，较佳的方式为给予定量含有两种活性成分雷米普利和卡立泊来德的药物联合形式，或者分别给予它们各自的单一药物。在后一种情况下，两种活性成分的量的比例可以改变，可以将两种产品分别包装于适当的初包装中，然后将它们在包装于一个包装中，如果需要，其中可以包括根据本专利技术的使用说明，或者在独立包装中，每个独立包装中均包括根据本专利技术的使用说明。本专利技术包括所用这些药物及形式。在本专利技术联合中，雷米普利与卡立泊来德的重量比通常为1∶0.0001-1∶1的范围内，优选1∶0.0001-1∶0.1，如1∶0.0005-1∶0.01。此外，本专利技术还涉及药物制剂，除了包括常用药学上可接受的载体和赋形剂外，该制剂也包括卡立泊来德和雷米普利作为活性成分。所述药物制剂通常包括0.01-90％重量的卡立泊来德和雷米普利。通过本身已知的方法，可以进行生产药物制剂。为此，将活性成分与一种或多种固体或液体药物载体和/或赋形剂一起转变成适当的给药形式或剂型，使它在人医学或兽医学中用作药物。相关阐述也适用于包括分别的活性成分卡立泊来德和雷米普利的药物制剂以及根据本专利技术的应用。本专利技术尤其涉及卡立泊来德和雷米普利联合产品，可以在人医学或兽医学中用于抑制年龄相关性疾病恶化，用于抑制年龄相关性器官损伤恶化，用于延长寿命和/或预防或抑制心脏衰竭的进一步加重以及疾病的局部衰竭的。本专利技术也涉及卡立泊来德和雷米普利在药物制剂生产中的用途以及其在人医学或兽医学中作为抑制年龄相关性疾病恶化、抑制年龄相关性器官损伤恶化、延长寿命和/或预防或抑制心脏衰竭的进一步加重以及疾病的部分复发的药物的用途。根据个体情况决定给予活性成分卡立泊来德和雷米普利的剂量，并且应当具体患者所处的环境对剂量加以调整，以获得最佳效果。因此，该剂量当然不仅要根据给药的频率以及在每种情况中治疗或预防所用的药物制剂的性质，而且还要根据所治疗疾病的种类和严重性，以及根据人或动物的性别、年龄、体重和对治疗的个体反应，并且还要根据是急性治疗还是慢性治疗或者是预防目的。在本专利技术作为动物(优选哺乳动物，更优选人)用药使用时，雷米普利的剂量可以在每人(体重约70kg)每天0.1-10mg范围内变化，优选每人每天0.1-5mg，特别优选每人每天0.2-2.5mg。也可以给予雷米普利亚阈剂量范围为每人每天0.1-1mg，优选每人每天0.3-0.7mg。卡立泊来德的剂量可以在每人每天50mg-1g的范围内变化，优选每人每天100-500mg。例如可以每人每天给予雷米普利0.625mg剂量，每人每天给予卡立泊来德200mg剂量。应用本专利技术联合治疗时，相对于仅仅给予两种活性成分的一种，有可能给予更低剂量的卡立泊来德和雷米普利。应用本专利技术联合治疗时，也可将全部日剂量的活性成分一次给药，也可以将它分成多次给药，如两次、三次或四次。含有卡立泊来德和雷米普利的本专利技术的联合药物可通过口服、胃肠外(如经静脉)、直肠、经皮或局部给药，可以根据个体情况决定优选的给药方式。所需的药本文档来自技高网...

【技术保护点】
卡立泊来德和雷米普利联合产品。

【技术特征摘要】
DE 2002-2-4 10204571.21.卡立泊来德和雷米普利联合产品。2.如权利要求1的卡立泊来德和雷米普利联合产品，在人医学和兽医学中用于抑制年龄相关性疾病的恶化。3.如权利要求1和2中一项和两项所述的卡立泊来德和雷米普利联合产品，在人医学或兽医学中用于抑制年龄相关性器官损伤的恶化。4.如权利要求1、2和3中一项和多项所述的卡立泊来德和雷米普利联合产品，在人医学或兽医学中用于延长寿命。5.如权利要求1、2和3中一项和多项所述的卡立泊来德和雷米普利联合产品，在人医学或兽医学中用于预防或抑制心脏衰竭的进一步恶化以及疾病的部分复发。6.卡立泊来德和雷米普利联合在制...

【专利技术属性】
技术研发人员：W林茨，U辛德勒，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]