本发明专利技术属于制药领域，具体涉及一类以壳聚糖或其衍生物作为药物载体的新型药物组合物，能被载体负载的药物主要包括抗肿瘤药物、难溶于水的非抗肿瘤药物和ＤＮＡ，方法是通过在壳聚糖分子上接枝疏水性侧链基团，而获得水溶性的壳聚糖衍生物再以它为载体负载抗肿瘤药物或难溶于水的非抗肿瘤药物或ＤＮＡ，以及直接将抗肿瘤药分子或其它药物通过化学键与壳聚糖分子相连接，制备具有新型载体的高分子药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及以壳聚糖或其衍生物作为药物载体的新型药物组合物，具体地讲，涉及以壳聚糖接枝疏水基所获得的水溶性两亲性壳聚糖衍生物作为药物载体的新型药物组合物，以及涉及到通过用化学键直接把抗肿瘤药物或其它药物与壳聚糖分子相连接所获得的以壳聚糖为母链的新型高分子药物。
技术介绍
近年来恶性肿瘤化学治疗受到广泛重视，发展之快，实为惊人，生产的抗肿瘤药物多达60多种，其中我国就自行设计研制了10余种。当今，恶性肿瘤化学治疗已经成为恶性肿瘤治疗的三大手段之一，在某些方面化学治疗还优于手术治疗和放射治疗，然而在化学治疗中，药物的选择性、毒性作用及抗药性等问题的存极大地影响了化学治疗的疗效，严重的毒性反应甚至常常迫使治疗中断而失败，此外许多抗肿瘤药物存在着水溶性差或几乎不溶于水的缺陷，因此如何改良抗肿瘤药物的药剂，以及如何实现对抗肿瘤药物的控制释放，从而提高药物对肿瘤细胞的选择性和降低药物的毒副性显得日益紧迫和重要。近来研究发现高分子胶束由于具有小粒径(＜200nm的纳米粒子)和大比表面积的特性，可以增溶疏水性药物，保护药物活性，增加药物稳定性，改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官积累，提高治疗指数，减少毒副作用，能增强药物对肿瘤血管壁的渗透，促进细胞内药效发挥等，尤其研究发现恶性肿瘤细胞有较强的吞噬能力，肿瘤组织血管的通透性也较大，所以通过利用纳米胶束对抗肿瘤药物给予静脉途径给药可以提高疗效，减少给药剂量和毒副反应，总之由于纳米载药粒子具有对肿瘤细胞的被动靶向性，纳米高分子胶束控释系统作为抗肿瘤药物的输送系统已经成为未来最有前途的方向之一。目前已有为数不少的两嵌段合成高分子胶束被研制出来，但由于成本高、合成困难等方面的因素限制了它们的应用。在众多高分子材料中，天然高分子壳聚糖有其独特的优点，作为药物的控制释放材料研究和运用得相当多，此外壳聚糖还被发现有增强机体免疫功能、抑制细菌的生长和活性、以及抑制肿瘤生长等作用。如果能用经济简便的方法对壳聚糖进行改性，制备壳聚糖高分子胶束，将会在临床上为抗肿瘤药物找到很有前途的新型载体，此外还有许多非抗肿瘤药物也同样存在如何解决其难溶于水的问题，譬如抗炎镇疼类药物大多难溶于水，包括羟布宗、布洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、吡罗昔康，且不仅仅局限于这些，它们同样可以通过用壳聚糖高分子胶束来增溶或负载。壳聚糖来源于虾蟹的外壳，其结构和纤维素相似，是自然界含量极其丰富的一种多糖。壳聚糖由于具有优异的生物可降解性，生物相容性，在医药领域及在组织工程中有广阔的应用前景。目前在医药领域，壳聚糖及其衍生物作为药物载体已经引起了广泛兴趣，由于壳聚糖是自然界中唯一的带正电荷多糖，很容易与带负电荷的DNA结合，壳聚糖及其衍生物又成为优良的DNA载体选择材料，但由于壳聚糖因分子间存在很强的氢键作用力而形成刚性结晶结构，使得壳聚糖不溶于中性的水，从而限制了它的应用。为了改善壳聚糖的水溶性，人们通常总是想到在壳聚糖上引入亲水基，如磷酸基，磺酸基，羧甲基，羟乙基等。倘若是为了获得壳聚糖高分子胶束，通常是既引入长链疏水基又引入亲水基。例如，中国专利CN03112981，专利技术创造的名称为壳聚糖衍生物及其制备方法与在制药中的应用，该申请案公开了在壳聚糖氨基上引入长链疏水基后，再在6位羟基上引入磺酸基，以制备胶束用以包裹抗癌药物紫杉醇。又如langmuir 19(2003)10188-10193报道Seunglee Kwon等人在6-羟乙基壳聚糖上接枝5β-胆汁酸利用其自组装形成纳米粒子。假若不引入亲水基，则引入的基团本身要有一定的亲水性，否则产物是不溶于水的。例如langmuir14(1998)2329-2332报道kuen yong lee等人壳聚糖接枝脱氧胆汁酸能溶于水并形成胶束，作者分析脱氧胆汁酸在3α和12α位有羟基，其本身在水中就能溶解并形成胶束，所以期望壳聚糖用脱氧胆汁酸修饰后也能在水中通过自聚集形成胶束。J.Agric.Food Chem.51(2003)3135-3139报道用EDC(1-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，碳二亚胺)做缩合剂，通过亚油酸与壳聚糖反应制备N-酰基壳聚糖，产物溶于水后自组装生成纳米胶束。中国专利CN02121066，专利技术创造的名称为烷基化壳聚糖转基因复合物微粒的制备方法，该申请公开了通过长链醛和壳聚糖反应生成西佛碱，再还原，制得的N-烷基化壳聚糖不溶于水，但溶于稀酸后能形成胶束粒子，可作为DNA载体。中国专利CN03112981介绍的方法步骤繁多，何况氯磺酸是个极其活泼的强酸，遇水会爆炸，生产上不安全，此外磺化过程需要氮气保护实施起来很困难。中国专利CN02121066所得产物只溶于稀酸才能形成胶束也是一个很大的缺陷。在分析现有技术的基础上，本专利技术通过只引入疏水链而达到实现壳聚糖衍生物溶于水的目的，并通过控制壳聚糖适宜的分子量以及引入疏水基的适宜取代度，制备临界胶束浓度和胶束粒径在所需范围内的壳聚糖衍生物，并以这类壳聚糖衍生物作为药物载体负载抗肿瘤药物和其它难溶于水的非抗肿瘤药物及DNA。此外本专利技术还用与制备载药壳聚糖衍生物材料相同的方法，实现把小分子药物接枝到壳聚糖上而获得以壳聚糖为主链的新型高分子药物。众所周知，在药物的控制释放
里，除了运用优良的附载或包裹材料实现对药物的控制释放的目的外，还有一个新兴的并极有前景的手段——高分子药物。制备高分子药物的一种方法就是把常见的小分子药物与高分子通过化学键连接起来，使其具有增效，减毒以至改变药理活性等多种功能。例如将青霉素接合到乙烯醇和乙烯氨的共聚高分子骨架上，得到的水溶性高分子青霉素的药效保持时间比同类小分子青霉素延长30～40倍。又如阿司匹林对胃有很大刺激作用，可将阿司匹林接枝到聚乙烯醇上，形成高分子药物而消除其副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是为了实现对抗肿瘤药物或其他难溶于水的非抗肿瘤药物的控制释放，制备优良的药物载体，用一种简单经济和容易实现工业化生产的方法制备两亲性壳聚糖衍生物，尤其是制备能溶于水并能自组装而形成高分子胶束的衍生物，并以它负载抗肿瘤药物或其它难溶于水的非抗肿瘤药物。本专利技术的目的之二是直接把抗肿瘤药物或其他小分子药物接枝到壳聚糖分子上，制备带药物基团的载药材料或高分子药物，实现与通过物理包裹附载途径不同的另一种药物控制释放方案。壳聚糖分子中存在大量羟基和氨基等亲水基团，只是由于分子间氢键太强容易形成晶体结构而不溶于水，倘若通过合适反应引入疏水基团能达到破坏其原来的晶体结构，就可以获得水溶性的两亲性高分子，例如Macromolecule bioscience 3(2003)629-631报道日本Hirano等人通过用酸酐与壳聚糖的氨基反应，获得N-脂肪酰壳聚糖，酰基碳原子个数少于7的产物均能溶于水，又如王爱勤等人报道在异丙醇反应介质中，壳聚糖与1到8个碳原子的卤代烃反应所得的衍生物能溶于水，但碳原子个数更多的烷基化产物不溶于水。(功能高分子学报11(1998)83-86)。当然用不同方法引入疏水基所获得的产物会有很大差别，通过某些合成路线只引入疏水基所得的产物很难溶于水，例如J.contolled release 93(2003)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类以壳聚糖或其衍生物作为药物载体的新型药物组合物及其制备方法，其特征在于，作为药物载体的壳聚糖衍生物为两亲性高分子表面活性剂，是通过在壳聚糖分子中引入至少一种疏水基所获得的水溶性衍生物，并能负载抗肿瘤药物或其它难溶于水的非抗肿瘤药物或ＤＮＡ，或通过壳聚糖直接与抗肿瘤药物或其它药物以化学键相连接，制备以壳聚糖为母链的高分子药物，起到对抗肿瘤药物或其它药物的控制释放作用。
【技术特征摘要】
1.一类以壳聚糖或其衍生物作为药物载体的新型药物组合物及其制备方法，其特征在于，作为药物载体的壳聚糖衍生物为两亲性高分子表面活性剂，是通过在壳聚糖分子中引入至少一种疏水基所获得的水溶性衍生物，并能负载抗肿瘤药物或其它难溶于水的非抗肿瘤药物或DNA，或通过壳聚糖直接与抗肿瘤药物或其它药物以化学键相连接，制备以壳聚糖为母链的高分子药物，起到对抗肿瘤药物或其它药物的控制释放作用。2.根据权利1要求的以壳聚糖或其衍生物作为药物载体的新型药物组合物及其制备方法，其特征在于，作为药物载体的壳聚糖衍生物只引入疏水基而不引入亲水基，其能溶于水并能负载抗肿瘤药物或其它难溶于水的非抗肿瘤药物或DNA，起到对抗肿瘤药物或其它难溶于水的非抗肿瘤药物的控制释放作用。3.根据权利1要求的以壳聚糖或其衍生物作为药物载体的新型药物组合物及其制备方法，其特征在于，作为药物载体的壳聚糖衍生物是通过壳聚糖接枝疏水基获得两亲性高分子，其在水中能自组装或自聚集形成高分子胶束，起到对抗肿瘤药物和其它难溶于水的非抗肿瘤药物的负载或增溶作用。4.根据权利1要求的以壳聚糖或其衍生物作为药物载体的新型药物组合物及其制备方法，其特征在于，把抗肿瘤药物或其它药物通过化学键与壳聚糖分子的氨基或羟基相连，获得以壳聚糖为母体的高分子药物，起到对抗肿瘤药物或其它药物的负载与控制释放作用。5.根据权利2要求的以壳聚糖或其衍生物作为药物载体的新型药物组合物及其制备方法，其特征在于，通过在壳聚糖分子中引入疏水性酰基或烷基，获得水溶性的两亲性壳聚糖衍生物，起到对抗肿瘤药物或其它难溶于水的药物的负载与控制释放作用。6.根据权利3要求的以壳聚糖或其衍生物作为药物载体的新型药物组合物及其制备方法，其特征在于，被增溶或负载的难溶于水的抗肿瘤药物或其它难溶于水的非抗肿瘤药物包括甲氧芳芥(Methoxymerphalanum)，消瘤芥(邻丙氨酸硝苄芥，Nitrocaphane)，氮甲(N-甲酰溶肉瘤素，N-Formylimerphalan)，瘤可宁(苯丁酸氮芥，Chlorambueil)，米尔法兰(左旋苯丙氨酸氮芥，Melphalan)，卡氮芥(氯乙亚硝尿，Carmustine)，罗氮芥(环己亚硝脲，Lomustine)，甲环亚硝脲(甲环己氯乙亚硝脲，Semustine)，白消安(白血福恩，Busulfan)，嘧啶苯芥(尿嘧啶芳芥，Urqa)，氨基喋呤(Aminopterine)，甲氨喋呤(氮甲叶酸，Methotrexate)，双呋氢尿嘧啶(双四氢呋喃氟尿嘧啶，FD-1)，六甲密胺(六甲三聚氰胺，Hexamethylmelamine)，巯嘌呤(6-巯基嘌呤，Purinethol)，氟尿嘧啶(5-fluorour...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋斯扬，
申请(专利权)人：蒋斯扬，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]
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