用于治疗糖尿病性肾病的吡啶基亚磺酰氨基嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物及其可药用盐用于降低或控制尿蛋白，特别是用于治疗糖尿病性肾病方面的用途，其中Ｒ↓［１］为吡啶基或噻唑基，其任意一者均可任选地被Ｃ↓［１－８］烷基或Ｃ↓［２－８］链烯基取代；和ａ）Ｒ↓［２］为甲氧基且ｎ为０或１；或ｂ）Ｒ↓［２］为氯且ｎ为０。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及包括采用特殊吡啶基亚磺酰氨基嘧啶治疗糖尿病性肾病的新型药物/方法。在西方国家，糖尿病性肾病是晚期肾病的主要原因。它是I型糖尿病中发病率和死亡率的主要原因，而且是II型糖尿病中日益增长的一个问题，并且由于II型糖尿病的发病率为I型糖尿病发病率的五倍，因此使得至少50％的糖尿病患者患有晚期肾病。初期肾小球在形态上的细微变化导致轻微蛋白尿。此时会伴随血压适度升高和心血管病发病率提高。而后尿蛋白分泌量持续增大而肾小球过滤速率降低。从病理生理学角度讲，糖尿病性肾病有很多可能的致病原因，包括新陈代谢、蛋白质糖基化、血液动力、肾小球中流动/压力的改变、高血压的发展和细胞因子的产生等。所有这些又都伴随额外的细胞基质增长和血管渗透性的升高，从而导致肾小球损伤和蛋白尿。许多出版物提供了将蛋白尿预测值作为最重要的单一因素来预测肾功能失调且尤其是糖尿病性肾病的证据，如W.F.Keane等人在《美国肾病杂志(American J.of Kidney Diseases)》第33卷，1999年五月号，1004～1010页发表的论文，“蛋白尿、清蛋白尿、危险、评价、检测、消除(Proteinuria，Albuminuria，Risk，Assessment，Detection，Elimination，PARADE)”国家肾健康基金会(the National Kidney Foundation)资助论文。另外，持续性蛋白尿或清蛋白尿已被证明是急性冠状动脉疾病和中风危险性升高的指示。针对氯沙坦和厄贝沙坦(属于血管紧张素受体抑制剂类)进行的研究显示，蛋白尿的减少与降低晚期肾病的发作有关，但改变不了死亡率，见M.Brenner等人，《新英格兰医疗医药杂志(N Engl J Med)》2001；345861～869页，“氯沙坦对II型糖尿病及肾病患者肾病和心血管病发病的影响(Effects of losartanon renal and cardiovascular outcomes in patients with 2diabetes and nephropathy)”；和E.J.Lewis等人，《新英格兰医疗医药杂志》2001；345851～860页，“血管紧张素受体抑制剂厄贝沙坦对II型糖尿病性肾病患者的肾功能保护作用(Renoprotective effect of the angiotensin-receptor irbesartanin patients with nephropathy due to type 2 diabetes)”。由此，人们认识到，特别是在现有治疗手段以外，控制或减少蛋白尿、降低晚期肾病死亡率和发病率方面尚不能完全满足医疗需要。本专利技术涉及式(I)的化合物及其可药用盐， 其中R1为吡啶基或噻唑基，其任意一者均可任选地被C1-8烷基或C2-8链烯基取代；和a)R2为甲氧基且n为0或1；或b)R2为氯且n为0，该化合物及其可药用盐显示了显著的对蛋白尿的降低效果，尤其是对II型糖尿病患者进行给药时。本专利技术涉及式(I)化合物在生产用于降低或控制蛋白尿，特别是用于治疗I型或II型糖尿病患者的糖尿病性肾病的药物方面的应用。此外，本专利技术涉及治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括对优选人或哺乳动物施用有效治疗糖尿病性肾病量的式(I)化合物。本专利技术文中使用的术语“治疗”同时包含“预防”和“延缓进展”的意思。特别地，术语“治疗”包括降低死亡率。本专利技术的磺胺类药已知为内皮受体抑制剂，其制备方法公开于WO 00/52007。更具体地，本专利技术涉及以下式(I)的化合物R1优选任选被C1-8烷基或C2-8链烯基、2-吡啶基或2-噻唑基取代，并最优选任选被C1-8烷基或C2-8链烯基、2-吡啶基取代。C1-8烷基或C2-8链烯基为支链或直链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。所述残基优选具有最多4个(包括4个)碳原子。最优选甲基。特别优选的是其中R1为任选被C1-4烷基取代的2-吡啶基；和R2为甲氧基且n为0的式(I)的化合物及其可药用盐。最任选的是5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺。术语“可药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐，这些盐对活体是无毒的。该盐还包含与无机或有机碱的盐，例如碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，N-甲基-D-谷氨酰胺盐以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。应该理解的是，本专利技术中式(I)化合物可以在官能团上进行衍生，以提供能够在体内转化回母体化合物前药衍生物。另外，任何能够在体内产生通式(I)母体化合物的通式(I)化合物的在生理学上可接受的等价物均在本专利技术范围内。正如前面提到的，本专利技术的一个目的是采用式(I)的化合物生产用于治疗糖尿病性肾病的药物，该生产过程包括使一种或多种式(I)的化合物和如果需要的一种或多种有治疗价值的物质形成可给药形式。药物组合物可以口服，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬或软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式。给药也可以以直肠给药形式进行，例如采用栓剂；局部或经皮给药，例如采用软膏、乳膏、凝胶或溶液；或以胃肠道外形式进行，例如采用可注射溶液经静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鞘内注射或经皮注射给药。另外，给药可以舌下进行或作为眼用制剂或作为气溶胶给药，例如以喷剂形式。为制备片剂、包衣片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊，本专利技术的化合物可与药物惰性的无机或有机赋形剂混合。适用于片剂、包衣片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊的赋形剂的例子包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其盐。用于软明胶胶囊的适用赋形剂可包括例如蔬菜油、蜡、脂肪、半固态或液态多元醇等。为制备溶液和糖浆，可以使用的赋形剂包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。对于可注射溶液，可以使用的赋形剂包括例如水、醇、多元醇、甘油和蔬菜油。对于栓剂和局部或经皮应用，可以使用的赋形剂包括例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半固态或液态多元醇。下面实例举例说明了可能的给药形式含如下成分的片剂可以常规方式制备成分mg/片式(I)化合物 10.0-100.0乳糖125.0玉米淀粉75.0滑石4.0硬脂酸镁1.0含如下成分的胶囊可以常规方式制备成分mg/胶囊式(I)化合物 25.0乳糖150.0玉米淀粉20.0滑石5.0注射用溶液可具有如下组成式(I)化合物 1.0mg氯化钠 8.5mg三(羟甲基)氨基甲烷 0.5mg0.1N HCl 加至PH8注射用水加至1.0ml药物组合物还可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、添味剂、调节渗透压用盐、缓冲剂、涂覆剂或抗氧剂等。如前所述，还可含有其它有治疗价值的试剂。前提是用于制备制剂的所有辅助剂被普遍认可是安全的。优选的应用方式为静脉、肌肉注射或口服给药，最优选的是口服给药。式(I)化合物以有效量给药的剂量取决于特殊活性成分的性质、患者的年龄和要求以及应用方式。一般，剂量为约0.01-10mg/千克体重·天在本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其可药用盐在制备用于降低或控制尿蛋白，尤其是用于治疗糖尿病性肾病的药物方面的用途，＊＊＊其中Ｒ↓［１］为吡啶基或噻唑基，其任意一者均可任选地被Ｃ↓［１－８］烷基或Ｃ↓［２－８］链烯基取代；和ａ ）Ｒ↓［２］为甲氧基且ｎ为０或１；或ｂ）Ｒ↓［２］为氯且ｎ为０。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-3-6 03100549.91.式(I)化合物及其可药用盐在制备用于降低或控制尿蛋白，尤其是用于治疗糖尿病性肾病的药物方面的用途， 其中R1为吡啶基或噻唑基，其任意一者均可任选地被C1-8烷基或C2-8链烯基取代；和a)R2为甲氧基且n为0或1；或b)R2为氯且n为0。2.根据权利要求1的用途，其中式(I)的化合物为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺。3.一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括对人或哺乳动物施用有效治疗糖尿病性肾病量的式(I)化合物及其可药用盐， 其中R1为吡啶基或噻唑基，其任意一者均可任选地被C1-8烷基或C2-8链烯基取代；和a)R2为甲氧基且n为0或1；或b)R2为氯且n为0。4.一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括对人或哺乳动物联合施用有效治疗糖尿病性肾病量的式(I)化合物及其可药用盐与ARB、ACEI、肾素抑制剂、醛糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：J曼，
申请(专利权)人：斯皮德尔药品公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]