N-(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-N-苯基-甲基磺酰胺衍生物的新制备方法与中间体技术

本发明专利技术涉及Ｎ－｛１－［双－（４－氯苯基）甲基］吖丁啶－３－基｝－Ｎ－（３，５－二氟苯基）－甲基磺酰胺的新合成方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N-(1-二苯甲基-吖丁啶(azétidin)-3-基)-N-苯基-甲基磺酰胺(I)类吖丁啶衍生物，具体地N-{1-吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺的制备方法。专利申请WO 0164634描述了这些产品。人们已知这些产品对大麻素受体，特别是CBI类大麻素受体具有很强的亲和力，因此，它们用于治疗和预防涉及中枢神经系统、免疫系统、心血管或内分泌系统、呼吸系统和生殖障碍的病症。例如这些化合物可以用于治疗或预防精神病，其中包括精神分裂症、焦虑性障碍、抑郁症、癫痫、神经变性、小脑和脊髓小脑障碍、认知障碍、颅脑损伤、惊恐发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、雷诺综合症、震颤、强迫-压迫观念障碍、老年性痴呆、胸腺疾病(désordresthymiques)、图雷特综合症、迟发性运动障碍、双相性精神障碍、癌、药物诱发的运动障碍、张力失常、内毒素血症休克(chocsendotoxémiques)、出血性休克、低血压、失眠症、免疫性疾病、多发性硬化、呕吐、哮喘、摄食障碍(食欲旺盛，食欲缺乏)、肥胖症、记忆障碍，在慢性治疗和过度饮酒或过度使用药物引起的戒断(sevrage)(例如阿片样物质、巴比妥酸盐、大麻、可卡因、安非他明、苯环利定(phencyclide)、致幻剂、苯并二氮杂)中，作为镇痛药或麻醉药和非麻醉药镇痛活性的增效剂。本专利技术还涉及N-{1-吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺在治疗代谢综合症和内脏肥胖症(obésitéviscérale)中的用途。 本专利技术涉及式(I)N-(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-N-苯基-甲基磺酰胺衍生物的制备方法，式中R、R′和R″彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，而R代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基或全氟烷基，或被一个或多个R”基任选取代的芳基基团。专利申请WO 0164634描述了获得这样一些产品的一般途径，特别地，在例如二烷的惰性溶剂中，在Cs2CO3存在下，磺酸盐与磺酰胺反应混合物在回流下缩合的合成方法。式(II)磺酸盐与式(III)磺酰胺缩合可得到式(I)化合物，式中R、R′和R″彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，而R代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基或全氟烷基，或被一个或多个R”基任选取代的芳基基团，R1代表甲基、三氟甲基、C4F9、C8F17或被甲基、溴或硝基残基任选地取代的苯基 在有机溶剂中，任选地在水的存在下，在温度20-150℃、在无机或有机碱和相转移剂的存在下进行这种缩合反应。优选地，在例如甲苯、二甲苯的溶剂中进行这个反应。可以使用其它的溶剂，例如庚烷、己烷，含醚溶剂，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷，或含氯溶剂，例如单或二氯苯、氯丁烷或二氯甲烷，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，乙腈、吡啶，偶极非质子溶剂，例如DMF、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，酮，例如丙酮、甲乙酮或甲基异丁酮。还使用无机或有机碱，例如碱金属(例如锂、钠、钾或铯)碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物，更特别地无水磷酸三钾。还可以使用碱金属醇盐，例如钠或钾的甲醇盐(méthylate)、乙醇盐(éthylate)、t-戊醇盐(amylate)或t-丁醇盐(butylate)。最后可以使用含胺碱，例如DBU、DBN或四甲基胍。在相转移剂(例如季铵盐或络合剂)的存在下进行这个反应。季铵盐应该理解是四烷基铵或苄基三烷基铵卤化物、氢氧化物、硫酸盐或硫酸氢盐。这些烷基基团相应于本
的技术人员通常使用的烷基基团，例如有1-16个碳原子的直链烷基。络合剂或相转移剂应该理解是冠醚，例如12C4、15C5、18C6、五甘醇二甲醚(pentaglyme)(Glyme-6)或聚乙二醇PEG 400，更具体地三(二氧杂-3，6-庚基)胺(TDA-1)。本专利技术的一个目的是一种方法，其特征在于在碱存在下，在温度-60℃至100℃用磺酰氯或磺酸酐处理式(IV)化合物或其酸盐中的一种盐可得到式(II)化合物。磺酰氯或磺酸酐应该理解是甲烷磺酰氯或磺酸酐、具有1-9个碳原子的全氟链烷磺酸酐、苯磺酰氯、p-甲苯磺酰氯、p-硝基苯磺酰氯、p-溴苯磺酰氯。酸盐应该理解是盐酸盐(chlorhydrate)、氢溴化物、硫酸盐或硫酸氢盐，磺酸盐，例如甲烷磺酸盐或p-甲苯磺酸盐，或羧酸盐，例如乙酸盐、草酸盐或富马酸盐。优选地，R是甲基。优选地，在例如甲苯、二甲苯、庚烷、己烷的溶剂，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷的含醚溶剂，或例如单或二氯苯、氯丁烷或二氯甲烷、乙腈的含氯溶剂，例如DMF、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的偶极非质子溶剂中，在例如碱金属(例如锂、钠、钾或铯)碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物的碱存在下进行这个反应。还可以使用含胺碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嘧唑、吡啶、DBU、DBN或四甲基胍。 本专利技术的另一个目的是一种方法，其特征在于在温度20℃-150℃下，使用表溴醇或表氯醇处理式(V)化合物或其酸盐中的一种盐得到式(IV)化合物。 优选地，在有机溶剂中，在碱、添加剂存在下，如果必要在含水相存在下进行这个反应。酸盐应该理解是盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐或硫酸氢盐，磺酸盐，例如甲烷磺酸盐或p-甲苯磺酸盐，或羧酸盐，例如乙酸盐、草酸盐或富马酸盐。优选地，在例如甲苯、二甲苯、庚烷、己烷的溶剂，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷的含醚溶剂，或例如单或二氯苯、氯丁烷或二氯甲烷的含氯溶剂，具有1-6个碳原子的直链或支链醇，例如乙醇，更特别地n-丁醇中进行这个反应。碱应该理解是碱金属(例如锂、钠、钾或铯)碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物，更特别地无水磷酸三钾。还可以使用碱金属醇盐，例如钠或钾甲醇盐、乙醇盐、t-戊醇盐或t-丁醇盐。最后，还可以使用含胺碱，例如二异丙基乙胺、DBU、DBN或四甲基胍。添加剂应该理解是碱金属或碱土金属碘化物或溴化物，更具体地碘化钠。本专利技术的另一个目的是一种方法，其特征在于在酸性介质中加热式(VI)化合物可得到式(V)化合物。 优选地在例如有1-6个碳原子的直链或支链醇，更特别地n-丁醇，或与水混合或不混合的溶剂中，在例如氢溴酸、硫酸，更特别地盐酸的强无机酸存在下，在温度80-150℃进行这个反应。本专利技术的另一个目的是一种方法，其特征在于在腈和酸催化存在下，使用式(VII)化合物通过Ritter反应可得到式(VI)化合物。 优选地，使用腈，例如丙腈、丁腈、苯腈、氰基乙酸乙酯，更特别地在乙腈存在下进行这个反应。在硫酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸、乙酸或丙酸，更特别地在甲酸存在下，在温度50℃-150℃进行酸催化。因此，本专利技术的另一个目的是分三步合成下式(IV)产品 式中R和R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）Ｎ－（１－二苯甲基－吖丁啶－３－基）－Ｎ－苯基－甲基磺酰胺的合成方法，式中Ｒ、Ｒ′和Ｒ″彼此独自地代表一个或多个氢、卤素（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、氰基、硝基、有１－６个碳原子的直链或支链烷基、有１－６个碳原子的直链或支链烷氧基、有１－６个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，而Ｒ′″代表有１－６个碳原子的直链或支链烷基或全氟烷基，或被一个或多个Ｒ”基任选取代的芳基基团：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其特征在于在有机溶剂中，任选地在水的存在下，在温度２０℃－１５０℃下，在无机或有机碱中和相转移剂存在下，让式（Ⅱ）磺酸酯，式中Ｒ、Ｒ′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、氰基、硝基、有１－６个碳原子的直链或支链烷基、有１－６个碳原子的直链或支链烷氧基、有１－６个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，Ｒ１代表甲基、三氟甲基、Ｃ↓［４］Ｆ↓［９］、Ｃ↓［８］Ｆ↓［１７］或被甲基、溴或硝基残基任选地取代的苯基：　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　与式（Ⅲ）磺酰胺进行缩合，式中Ｒ″代表一个或多个氢、卤素（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、氰基、硝基、有１－６个碳原子的直链或支链烷基、有１－６个碳原子的直链或支链烷氧基、有１－６个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基、而Ｒ″′代表有１－６个碳原子的直链或支链烷基或全氟烷基，或被一个或多个Ｒ”基任选取代的芳基基团：　　　　＊＊＊　　（Ⅲ）。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P伯费利，M德尔西尔，L格朗达德，M拉姆皮拉斯，J马尔帕特，S穆蒂，L奈特鲍达，J里克扎普，
申请(专利权)人：艾文蒂斯药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]