5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术涉及光致敏剂５－氨基酮戊酸盐酸盐高效新合成方法，该方法使用式（Ⅰ）和式（Ⅱ）的化合物，式中，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基或取代的苄基，Ｒ↓［３］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基或取代的苄基，Ｘ代表Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＴｓ，ＯＭｓ；经过烷基化反应，酯交换，羟胺化，还原，最后水解脱羧制备高纯度５－氨基酮戊酸盐酸盐。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸 盐的合成方法。
技术介绍
光动力学疗法(PDT)开创于二十世纪七十年代，近年来由于光敏物质 等的发展和进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸 盐是新一代光动力学治疗药物5-氨基酮戊酸(5-ALA)的盐酸盐，在临床 上用于光化性角化病(Actinic Keratoses, AK)的治疗。虽然5-氨基酮戊酸盐酸盐的结构简单，但其合成却颇具难度，尤其是可 进行工业化生产的工艺。主要的合成方法可以归纳为 1. 以甘氨酸为原料，邻苯二曱酰胺化、酰氯化、缩合、脱羧、水解(J. Chem. Soc. (1954,1820)):5-ALA HCI2. 以呋喃甲胺为原料，邻苯二曱酰胺化、光氧化、还原、水解(EP 607,952):<formula>formula see original document page 5</formula>3. 以呋喃曱胺为原料，还原、邻苯二甲酰胺化、钌催化氧化、 水解(EP 483,714):<formula>formula see original document page 5</formula>4. 以环氧氯丙烷为原料，盖伯瑞尔反应、溴化、氧化、缩合、 水解、脱羧、水解(J. Org. Chem. (1959,556)):<formula>formula see original document page 5</formula>以乙酰丙酸为原料，溴化、盖伯瑞尔反应、水解(Can. J. of Chem. (1974,3257); Bull. De Soc. Chimi. de France (1956,1750)):<formula>formula see original document page 6</formula>6. 以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、氰化、还原、水解(Tetra.Lett,(1984,2977)): o<formula>formula see original document page 6</formula>以乙酰丙酸为原料，溴化、叠氮化、氢解(syn.Commun《1994，2557)):<formula>formula see original document page 6</formula>以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、缩合、亚硝化、还原、水解(syn. (1999,568)):<formula>formula see original document page 6</formula>0 0 以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、咪唑化、硝基曱烷取代、氢化还原(syn. (1999,568)): p<formula>formula see original document page 6</formula>从以上的合成路线来看要么合成路线太长，收率因此不高， 而且设备投入也大，所以即使原料便宜易得成本也不会太低(如路 线4和8);要么路线简短但使用的试剂不是污染大(如路线4、 6) ，安全性差(如路线6和7)就是价格过于昂贵(如路线2、 3和9)， 或者操作的条件苛刻(如路线1和2)。最具工业化前景的合成路线 是5，其反应路线短，原材料便宜，但该路线在工业化上的技术难 题在于乙酰丙酸溴化酯化这一步，除了希望得到的5 -位溴代的产 物外，3-位溴代的产物比例也很高，此副反应无法通过控制反应 条件来消除而主要通过纯化分离的方法。过去的技术主要通过柱 层析或高真空精馏的方法进行分离，其成本较高，而且溴代物的 刺激性很大，对操作人员会造成身体损害。最近有专利报道 (CN1490305A)乙酰丙酸溴化酯化后的产物可以不经分离直接进行 盖伯瑞尔反应，然后通过重结晶的方法纯化。但该方法的得率太 低(7%),而且要使用大量的价格昂贵的邻苯二曱酰亚胺钾盐，其 生产成本并不4氐。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供 一 种5-氨基酮戊酸盐酸盐 的合成方法，以解决现有技术中的缺陷。 本专利技术方法的原理是以丙二酸环酯进行烷基化反应，得到的产物进行酯交换反应，然后羟 胺化，还原，最后水解脱羧得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。 具体路线如下图■OR'CIHH2N5-ALA HCIR1=H, alkyl or取代的节基 R2=H, alkyl or取代的苄基X=CI, Br, OTs, OMs R3-alkyl or取代的苄基■OHR'=alkyl or取代的苄基具体的方法步骤为方法使用式(I)和式(II)的化合物，经过烷基化反应，酯交换，羟胺化，还原，最后水解脱羧得到5-氨基酮戊酸盐酸盐(式(III));其中，式(I)和式(II)为 ,oo oiXo-OR3OR1=H， alkyl or取代的苄基 R2=H, alkyl or取代的苄基X=CI, Br, OTs, OMs R3-alkyl or取代的苄基R2分别为氢或d-Q的烷基或取代的千基，R3为Q-C4的烷基 或取代的千基，X为Cl, Br, OTs或OMs;----------(m)o式(III)为「v v 、co2h 其中优选的式(I)化合物为丙二酸环酯。 其中烷基化反应在有机溶剂中进行，其中有机溶剂为二曱亚砜、二曱 基甲酰胺、丙酮、二氯曱烷、氯仿、四氢呋喃、曱醇、乙醇或丙醇中的一 种或几种；烷基化用的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为曱醇钠，乙醇 钠，醋酸钾，醋酸钠，叔丁醇钾或叔丁醇钠，其中无机碱为氢氧化钠，氢 氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氬钾，碳酸氬钠，碱在反应体系中的浓度为0.1M- 10M。其中酯交换反应的溶剂为相应的醇，优选的溶剂为曱醇、乙醇、丙醇 或节醇，最优选的为曱醇或乙醇；酯交换反应的催化剂为对曱苯磺酸、曱 酸、盐酸或硫酸，优选的为对曱苯磺酸。其中羟胺化反应的试剂为亚硝酸钠。其中还原反应的溶剂为醋酸、盐酸或1-3>^的醇中的一种或几种；还 原试剂为具有还原性的金属粉末或钯碳，其中还原性的金属粉末优选的为 锌粉或铁粉。本领域技术人员才艮据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性 劳动可以实现本专利技术。本专利技术的方法有如下优点1、 本专利技术方法中，中间产物基本都是固体，易于结晶纯化，2、 本专利技术方法中，因为反应都是经典、传统反应，原材料简 单易得，易于操作，利于工业化生产。具体实施例方式以下的实施例只是用于说明本专利技术，而非限制本专利技术。 实施例19500ml的四口瓶中，加入曱醇300ml和曱醇钠15g和丙二酸亚曱酯25g ，室温搅拌15分钟后，滴加溴代乙酰乙酸乙酯45g,加毕，加热回流，TLC 检测反应结束后浓缩，得到的固体用水洗涤，真空干燥后直接用于下一步将上一步的产品溶于300ml无水乙醇中，加入对曱苯磺酸5g，加热回 流，TLC检测反应结束后浓缩，得到的产品直接用于下一步。将上一步的产品溶于250ml醋酸中，冷至0度，滴加亚硝酸钠15g溶于 50ml水的溶液，控制滴速，使温度不超过5度，加毕，加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种５－氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，该方法使用式（Ⅰ）和式（Ⅱ）的化合物，经过烷基化反应，酯交换，羟胺化，还原，最后水解脱羧得到５－氨基酮戊酸盐酸盐；　其中，式（Ⅰ）和式（Ⅱ）为：　＊＊＊　－－－－－－Ⅰ　Ｒ１＝Ｈ，ａｌｋｙ ｌ　ｏｒ取代的苄基　Ｒ２＝Ｈ，ａｌｋｙｌ　ｏｒ取代的苄基　＊＊＊　－－－－－－Ⅱ　Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＴｓ，ＯＭｓ　Ｒ３＝ａｌｋｙｌ　ｏｒ取代的苄基　Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］分别为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基或取代 的苄基，Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基或取代的苄基，Ｘ为Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＴｓ或ＯＭｓ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：何晓，廖立新，林复兴，沈鑫，杨继东，詹华杏，
申请(专利权)人：上海百灵医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]