一种药物组合物、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开了一种药物组合物，含有芦丁经羟乙基化得到的维脑路通和从除人以外的哺乳动物脑组织中提取的脑提取液及含有从除人以外的哺乳动物脑组织中提取的神经节苷脂，药物组合物中含有维脑路通１－１０００重量份，药物组合物中维脑路通重量为脑提取液中总氮含量的０．１～２００倍，药物组合物中维脑路通重量为神经节苷脂中唾液酸的１０～１６００倍，还公开了药物组合物的制备方法及其用途，本药物组合物能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用，能调整和改善脑代谢，能促进神经病变、神经损伤修复、再生，有神经功能恢复和清除神经病变症状作用，用于治疗急慢性脑血管疾病，以及老年性痴呆、颅脑外伤、脑血管意外创伤及创伤后的神经系统后遗症及脑血管疾病所引起脑功能障碍等后遗症；用于治疗闭塞综合症、动脉硬化、血栓性静脉炎、毛细血管出血以及血管通透性升高引起的水肿。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物组合物、其制备方法及其用途，具体地说，涉及一种由除人以外的哺乳动物脑组织中提取的脑提取液、维脑路通及含有从除人以外的哺乳动物脑组织中提取的神经节苷脂组配而成的药物组合物、其制备方法及其在制备治疗急慢性脑血管疾病、老年性痴呆、颅脑外伤、脑血管意外创伤及创伤后的神经系统后遗症及脑血管疾病所引起脑功能障碍等后遗症药物的用途。
技术介绍
维脑路通(又名曲克芦丁)是芦丁经羟乙基化半合成而得到的水溶性黄酮类化合物，为以曲克芦丁(7，3’，4’-三羟乙基芦丁)为主的羟乙基芦丁的混合物，一般药用按无水物计算，含曲克芦丁(C33H42O19)不得少于80.0％(供注射用)和60.0％(供口服用)。维脑路通能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。维脑路通的临床药用价值有适用于闭塞性脑血管病引起的偏瘫、失语、冠心病梗死前综合征、中心视网膜炎、血栓性静脉炎、血管通透性升高引起的水肿、淋巴水肿、烧伤及创伤水肿、动脉硬化等。以维脑路通作为组分之一，构成复方，相关专利也有公开。比如，申请号93107252.2公开了一种复方天仙子动静脉注射液及其制备方法，每10ml这种注射液含有盐酸山茛菪硷30-80mg，氢溴酸东茛菪硷0.3-1.5mg，维脑路通0.1-0.4g，葡萄糖200-400mg。其制备方法是按维脑路通-盐酸山茛菪硷-氢溴酸东茛菪硷-葡萄糖的顺序依次混合、装瓶、封口、消毒、抽验合格后备用。申请号95109431.9公开了一种复方混配脑脉通注射液水制剂，其特点是丹参100-300份、维脑路通5-15份、胞二磷胆碱5-10份、辅酶A1-2份、三磷酸腺甘0.4份、水240-770份，该药有抑制红细胞和血小板凝集的作用，能防治血栓形成，能防治脑水肿，促进新血管生成，能防治老年痴呆，可治疗脑脉血管疾病。脑组织蛋白酶解可制成含特异性多肽、氨基酸的脑提取物，但神经节苷脂检测不出，上述脑组织特异性多肽、氨基酸广泛参与脑代谢各种生化过程，包括各种物质的合成、物质的转运、信息物质生成与传递，同时为脑代谢活动提供能量、营养，对脑组织非常重要。神经节苷脂是一种含唾液酸的鞘糖脂类，其一个或多个末端糖基是N-乙酰基神经酸即唾液酸。脑灰质的膜脂中含神经节苷脂高达6％以上，在神经的传导中起着重要作用。神经节苷脂的临床药用价值有用于各种原因引起的中枢神经系统结构损害的功能恢复；用于脑血管意外创伤及创伤后的中枢神经系统后遗症的治疗；用于缺血性和出血性脑病变的治疗。目前上市的神经节苷脂类药物有阿根廷生产的施捷因，为单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐注射液，其由基因工程方法生产，为单一组分，不含活性多肽，不太利于吸收和利用。意大利Fidia公司从牛脑组织中提取的单唾液酸四己糖基神经节苷脂(GM1)注射液(商品名Sygen)已于20世纪90年代正式在我国销售。中国专利申请93112578公开了一种脑保健营养品、其制造方法和用途，该保健品为含有神经节苷脂的营养液，神经节苷脂含量至少每毫升含有0.5mg，其制造方法主要使用水、氯仿、酒精提取，其用途在于增强人脑的学习、记忆功能，促进人脑的正常发育和脑损伤后的恢复。中国专利申请95111569公开了一种含神经节苷脂为主的糖脂类物质的生产方法，包括粉碎、溶剂提取、过滤和浓缩，其特征是将干净的动物脑经粉碎，加入40-100％含量的酒精和石油醚提取，或者在干净的动物脑中加入40～100％含量的酒精后粉碎，加入石油醚提取，上述提取物过滤，清液浓缩，所述的动物脑、酒精和石油醚的重量比是1∶1～20∶0.5～8。中国专利申请00133077公开了一种单唾液酸四己糖神经节苷脂的高纯度制备工艺。从国内外文献报道的提取神经节苷脂的方法看，多采用不同比例有机溶剂抽提总脂，然后用分配萃取方法提取神经节苷脂混合物，再用离子交换层析、分子排阻及硅胶层析法分离神经节苷脂。有报道，将组织匀浆用氯仿-甲醇溶液抽提、离心，上清液加水萃取、蒸干得粗脂。将粗脂溶于甲醇，过阴离子交换柱，收集神经节苷脂。另有报道，将组织加入氯仿-甲醇溶液抽提，抽提液浓缩、旋转蒸干得总脂。将总脂加入异丙醚-正丁醇溶剂溶解后用氯化纳溶液萃取、离心，水相为酸性鞘糖脂提取物。冻干粗脂过Sepbadex G-50柱层析，收集混合神经节苷脂组分冻干。专利申请01126465公开了一种治疗神经系统疾病的药物和保健品，含有神经节苷脂和银杏叶提取物，提供了神经节苷脂作为组合物组分，与其它组分协同发挥作用的药物组合物。目前已公开的脑提取液中的神经节苷脂的含量均较低，而且虽然也有神经节苷脂作为组合物组分，与其它组分协同发挥作用的药物组合物的公开报道，但仍未涉及维脑路通与动物脑提取物(含有活性多肽、多种氨基酸)及神经节苷脂组配，制备新的药品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物由除人以外的哺乳动物脑组织中提取的脑提取液、维脑路通及含有从除人以外的哺乳动物脑组织中提取的神经节苷脂组配而成。本专利技术的另一目的在于提供该药物组合物的制备方法。本专利技术的再一目的是提供上述组合物在制备治疗急慢性脑血管疾病、老年性痴呆、颅脑外伤、脑血管意外创伤及创伤后的神经系统后遗症及脑血管疾病所引起脑功能障碍等后遗症药物的用途。本专利技术还涉及药物组合物在制备治疗闭塞综合症、动脉硬化、血栓性静脉炎、毛细血管出血以及血管通透性升高引起的水肿等药物中的用途。本专利技术所述的一种药物组合物，其中含有动物脑组织提取液，脑组织提取液中活性多肽、氨基酸由截留分子量5000-10000的超滤膜在超滤时控制。本专利技术所述的药物组合物，含有芦丁经羟乙基化得到的维脑路通(7，3’，4’-三羟乙基芦丁)和由除人以外的哺乳动物脑组织中提取的脑提取液及含有从除人以外的哺乳动物脑组织中提取的神经节苷脂，药物组合物中含有维脑路通为1-1000重量份，所述的重量份可以是μg、mg、g等医药领域公知的含量，其中维脑路通与脑提取液中总氮含量的重量比为0.1～200，维脑路通与神经节苷脂中唾液酸的重量比为10～1600倍。所述的药物组合物中维脑路通与脑提取液中总氮含量的重量比为10-100，该重量比更优选为70-90，最优选为80；药物组合物中维脑路通与与神经节苷脂中唾液酸的重量比40～1000倍，该重量比更优选为100-500，最优选为400。本专利技术所述的除人以外的哺乳动物脑组织优选为猪、狗、牛、羊、鹿、马或兔的脑组织。哺乳动物中枢神经系统中的神经节苷脂含量丰富，例如可从猪、狗、牛、羊、鹿、马、兔等新鲜脑组织中提取含有神经节苷脂的物质，从生产成本、生产工艺、产品质量稳定性、临床疗效等因素考虑，上述哺乳动物脑组织提取的神经节苷脂优选牛脑组织。牛脑主要是用来提取神经节苷脂，国外已经用牛脑外的其它动物组织提取制成了同类产品，但主要基于神经节苷脂的提取量考虑。本专利技术同时优选牛脑，通过酶解，制成含有特异性多肽、氨基酸的脑提取物，其用量以总氮含量计。本专利技术所述药物组合物的制备方法包括包括脑提取液的制备及神经节苷脂提取液的制备和脑提取液、维脑路通及神经节苷脂提取液按比例混配，其中维脑路通与脑提取液中总氮含量的重量比为0.1～本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由除人以外的哺乳动物脑组织中提取的脑提取液、维脑路通及神经节苷脂组配而成，所述的神经节苷脂由除人以外的哺乳动物脑组织中提取得到，其中维脑路通与脑提取液中总氮含量的重量比为０．１～２００，维脑路通与神经节苷脂中唾液酸的重量比为１０～１６００倍。

【技术特征摘要】
CN 2004-12-15 200410098730.61.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由除人以外的哺乳动物脑组织中提取的脑提取液、维脑路通及神经节苷脂组配而成，所述的神经节苷脂由除人以外的哺乳动物脑组织中提取得到，其中维脑路通与脑提取液中总氮含量的重量比为0.1～200，维脑路通与神经节苷脂中唾液酸的重量比为10～1600倍。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的药物组合物中维脑路通与脑提取液中总氮含量的重量比为10-100，该重量比更优选为70-90，最优选为80；药物组合物中维脑路通与与神经节苷脂中唾液酸的重量比40～1000倍，该重量比更优选为100-500，最优选为400。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述的除人以外的哺乳动物脑组织为猪、狗、牛、羊、鹿、马或兔的脑组织，优选牛脑组织。4.权利要求1-3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括脑提取液的制备，神经节苷脂提取液的制备，脑提取液、维脑路通和神经节苷脂混配，以及经后处理制得成品制剂的步骤。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的脑提取液的制备过程为取新鲜健康的动物脑组织，加0.5-2.5倍重量注射用水匀浆，加热至80-95℃，保持15-30分钟，冷却至酶解温度，调节至酶解pH值，加入脑重量0.1-1.5％的蛋白水解酶，进行一次酶解或二次酶解，一次酶解液或二次酶解液在4-8℃放置8-24小时后，经离心过滤处理，滤液用截留分子量为5000-10000的超滤膜超滤，超滤液为脑提取液，其总氮含量为0.1～10mg/ml；进一步的，上述脑提取液制备所述的一次酶解为在加入脑重量0.1-1.5％的蛋白水解酶后，在该蛋白水解酶酶解温度保持2-20小时，保持酶解pH值，然后加热至80-95℃并保持15-30分钟，得一次酶解液；所述蛋白水解酶优选使用胰蛋白酶，酶解温度为35-50℃，酶解温度优选为37～42℃，酶解pH值为7.5-8.5，酶解pH值优选为7.8～8.2；所述的一次酶解后的离心过滤处理为离心后分离上清液，将上清液过滤，滤液调pH值为3.5-4.5，加热至80-95℃，保持15-30分钟，在4-8℃放置8-24小时，离心后分离上清液，将上清液过滤，滤液调pH值为6.5-7.5，加热至80-95℃，保持15-30分钟，在4-8℃放置8-24小时，然后离心，上清液经过滤得滤液；所述的二次酶解过程为将一次酶解液降温至酶解温度，调节至酶解pH值，加入脑重量0.1-1.5％的蛋白水解酶，酶解2-20小时，保持酶解pH值，然后加热至80-95℃保持15-30分钟，得二次酶解液；所述蛋白水解酶优选使用胃蛋白酶，酶解适合温度为35-50℃，酶解温度优选为37～42℃，酶解适合pH值为2.5-3.5，酶解pH值优选为2.5-3.2；所述的二次酶解后的离心过滤处理为离心后分离上清液，将上清液过滤，滤液调pH值为8.0-10.0，加热至80-95℃，保持15-30分钟，在4-8℃放置8-24小时，离心后分离上清液，将上清液过滤，滤液调pH值为6.5-7.5，加热至80-95℃，保持15-30分钟，在4-8℃放置8-24小时，然后离心，上清液经过滤得滤液；所述的离心条件为4000转/分，离心时间为15-30分钟；所述的过滤为现有技术中通用的纸浆过滤或澄清板过滤；所述的蛋白水解酶为胰蛋白酶、胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、中性蛋白酶等现有技术中使用的蛋白水解酶；上述超滤膜优选为截留分子量为6000-10000的超滤膜，更优选截留分子量为8000的超滤膜。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的神经节苷脂提取液的制备过程为A)将动物脑组织加溶剂匀浆后过滤，滤渣用溶剂抽提提取，提取液与滤液合并后蒸干，得干燥物；B)将干燥物溶于溶剂中，向其中加入盐的水溶液提取分液；C)分液的上、下层液相分别用至少两种溶剂的混合水溶液洗涤，合并洗涤后的上层液相部分，减压浓缩，然后用预冷丙酮沉淀，干燥后得干燥物；D)将干燥物溶于至少两种溶剂的混合水溶液，层析柱分离，洗脱液浓缩后用预冷丙酮沉淀、分离，得到的沉淀经后处理，得到神经...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭瑞平，
申请(专利权)人：阿尔贝拉医药控股通化有限公司，
类型：发明
国别省市：22[中国|吉林]