本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种可透血脑屏障的脂质体和以该脂质体为载体的药物组合物及其制备方法。该脂质体脂质体含有５～１５％摩尔含量的血脑屏障锚点，还包含高相变温度磷脂、胆固醇和助融剂，脂质体粒径范围为０．０５～０．５μｍ。该脂质体药物组合物包被有治疗中枢神经系统有效量的药物，具有较长的血循环时间，并且能携带所包被药物透过血脑屏障进入中枢神经系统达到治疗中枢神经系统疾病的作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及一种可以透过血脑屏障的脂质体，还涉及一种以该脂质体为载体的药物组合物及其制备方法。具体涉及一种含血脑屏障锚点的脂质体，和一种以该脂质体为载体包被有治疗中枢神经系统有效量的药物的药物组合物及其制备方法。该药物组合物具有较长的血循环时间并能主动透过血脑屏障进入中枢神经系统达到治疗中枢神经系统疾病的作用。
技术介绍
血脑屏障(blood-brain barrier，简称BBB)是由毛细血管内皮细胞形成的血液与脑组织间的屏障。它为脑组织提供了一个相对稳定的内环境，保障了脑袋正常功能。但是由于BBB的存在使得95％的药物无法从血液进入脑组织，特别是一些亲水性，大分子药物，因此多数中枢神经系统药物都难以透过血脑屏障达到理想的治疗效果，一些脂溶性小分子(Mw小于500D)虽然容易透过BBB，但很快又被细胞膜上的高效外排泵摄入血液中(Begley DJ.The blood-brain barrierprinciples for targeting peptides and drugs to the central nervous system[J].J Pharm Pharmacol.1996，48(2)136-146.)。因此，对于中枢神经系统疾病，发现一种能透过BBB的有效药物传递方法与发现一种新药同等重要。为了克服BBB，已报道了不少方法，如(1)通过造成血液高渗而使脑毛细血管内皮细胞紧密连接瞬时开放，屏障作用消失；(2)将药物做成适宜的亲脂性前体药物；(3)使用聚氰基丙烯酸酯(PACA)、聚乳酸(PLA)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等材料的纳米粒作为载体将药物送入脑内；(4)以免疫脂质体为载体，脂质体表面的单克隆抗体与BBB上相应的受体发生特异性结合，启动受体介导的胞吞转运，从而使药物透过BBB；(5)改变给药途径，例如通过鼻腔给药等。但是方法(1)可能使一些有毒有害物质在紧密连接瞬时开放期间入脑，影响中枢神经系统功能，方法(2)由于高效外排泵的存在作用不大，方法(3)尚处于研究阶段，且制备工艺复杂，设备条件要求高，而方法(4)则因脂质体稳定性较差和成本昂贵而不适合进行普遍应用(KREUTER J，ALYAUTDIN RN，KHARKEVICH DA，et al.Passage of peptides through theblood-brain barrier with colloidal polymer particles(nanoparticles)[J].Brain Res，1995，647(1)171-174.；SCHRODER U，SABEL BA..Nanoparticles，a drug carrier system to pass the blood-brain barrier，permit central analgesic effects of iv dalargin injections[J].BrainRes，1996，710(122)121-124.)。研究发现，在BBB中存在有吸收胶体类物质的运输系统，因此有研究者据此设计了一些药物的胶体载体，如纳米粒和脂质体等，希望能通过该胶体载体使药物透BBB而入脑(A.Prokop.Bioartificial organs in the twenty-first centurynanobiological devices.Ann.NY Acad.Sci.2001，944472-490.)。然而，此类胶体载体经注射入血后会被网状内皮系统(RES)当作异源物质迅速清除，主要是被肝、脾的巨噬细胞吞噬。如普通脂质体在血液中半衰期仅5～15min，带负电脂质体半衰期更短。综上结论，药物载体为了能实现把药物透BBB入脑，就必须满足这几个要求第一，增强载体在血液中的稳定性，防止被血清蛋白等吸附和破坏；第二，避免RES的清除作用，延长载体在血液循环时间；第三，具有和BBB特异结合作用并主动渗透入脑；第四，入脑后能迅速和中枢神经细胞融合而释放药物分子产生治疗作用。脂质体是一种首选的传递系统，普通脂质体的优势是血浆中较稳定，可全身用药。同时也发展出长循环脂质体，可明显延长全身循环时间，如美国专利US4837028公开的聚乙二醇化脂质体等。由此可见，可在普通脂质体基础上设计一种可满足上述要求的可透BBB的中枢神经系统药物载体。GM1是迄今为止被证明能透过BBB的少数糖脂分子之一，它已被用于中枢神经系统的损伤和修复，是一种重要的神经修复因子(WellsJM，Ventura RF，Eisenhauer PB，McKenna DC，Fine RE，Ullman MD.Transportof GM1 and GM1 inner ester across an in vitro model of the blood-brainbarrier.Neurosci Lett.1996.217121-1244.)。同时GM1也是一种可用于制备脂质体的重要脂类(Shoko Yokoyama，Tadahiro Takeda，Masahiko Abe，Preparation of ganglioside GM1 liposomes and their membrane properties.Colloids Surf.BBiointerfaces.2002，27181-187.)。同时还有研究表明，红细胞、血小板和淋巴细胞能在血液中稳定存在而不被当作异源物质被RES清除，其膜表面神经节苷脂的唾液酸和糖蛋白等起到了重要作用，去除唾液酸基团的红细胞、血小板和淋巴细胞会被肝脏迅速清除，因此唾液酸分子在RES清除过程中具有明显抗识别作用(Durocher JR，Payne RC，Conrad ME.Role of sialic acid in erythrocytesurvival.Blood.1975，45(1)11-20.)，因此含唾液酸的GM1的脂质体也能够有效地减少RES的清除作用而延长血循环时间，同时在血清中很稳定。现在已有不少文献报道了一种可促进细胞间融合的脂类物质，即N-乙酰磷脂酰乙醇胺。研究表明，在脂质体中参入N-棕榈酰磷脂酰乙醇胺(NPPE)或N-硬脂酰磷脂酰乙醇胺(NSPE)不仅能增加脂质体膜稳定性，更能促进脂质体与细胞融合，从而把脂质体内药物释放到细胞内(J.C.Domingo，M.Mora，and M.A.De Madariaga.Incorporationof N-acylethanolamine pohospholipids into egg phosphatidylcholinevesiclescharacterization and permeability properties of the binarysystems.Biochim.Biophys.Acta.1993.1148308-316)。常见的脂质体制备方法，包括薄膜水化法、有机溶剂置换法、去垢剂去除法和乙醇注射法等。有些方法已用于工业化生产。但这些方法所得的脂质体大部分不适合过滤、不稳定、不能很好去除残留有机溶剂，同时也很难获得适合注射和具有较好生物利本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种可以透过血脑屏障的脂质体，其特征在于，该脂质体含有５～１５％摩尔含量的血脑屏障锚点。
【技术特征摘要】
1.一种可以透过血脑屏障的脂质体，其特征在于，该脂质体含有5～15％摩尔含量的血脑屏障锚点。2.根据权利要求1所述一种可以透过血脑屏障的脂质体，其特征在于，所述脂质体含有高相变温度磷脂 50～70％(摩尔含量)胆固醇 10～30％(摩尔含量)血脑屏障锚点5～15％(摩尔含量)助融剂 15～25％(摩尔含量)3.根据权利要求2所述一种可以透过血脑屏障的脂质体，其特征在于，所述高相变温度磷脂为神经鞘磷脂和合成中性磷脂。4.根据权利要求3所述一种可以透过血脑屏障的脂质体，其特征在于，所述合成中性磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱。5.根据权利要求2所述一种可以透过血脑屏障的脂质体，其特征在于，所述血脑屏障锚点为单唾液酸四己糖神经节苷脂GM1和GM1的金属盐。6.根据权利要求5所述一种可以透过血脑屏障的脂质体，其特征在于，所述GM1金属盐为GM1钠盐。7.根据权利要求2所述一种可以透过血脑屏障的脂质体，其特征在于，所述助融剂为N-乙酰磷脂酰乙醇胺。8.根据权利要求7所述一种可以透过血脑屏障的脂质体，其特征在于，所述N-乙酰磷脂酰乙醇胺为N-棕榈酰磷脂酰乙醇胺或N-硬脂酰磷脂酰乙醇胺。9.根据权利要求1至8所述一种可以透过血脑屏障的脂质体，其特征在于，所述脂质体粒径范围为0.05～0.5μm。10.一种利用权利要求1或2所述可以透过血脑屏障的脂质体为载体的药物组合物，其特征在于，该药物组合物中含有治疗中枢神经系统有效量的药物。11.根据权利要求10所述药物组合物，其特征在于，所述治疗中枢神经系统有效量的药物被所述脂质体包被。1...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈亚，李汝霖，汤华东，陈煌，
申请(专利权)人：武汉海特生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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