一种用于治疗肺表面系统紊乱的药物及其制备方法技术方案

药用物质卡莫菲及其制备方法，属于制药工业技术。本发明专利技术的药用物质卡莫菲是使用新方法以海产鱼的生殖腺为原料制备得到的一种天然表面活性药物，其主要成分为磷脂类复合物如ω－３不饱和脂肪酸磷脂、缩醛磷脂，短链调节肽和氨基酸等。该组合物具有表面活性特性并可用于肺表面活性系统紊乱的替代治疗。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药工业领域。涉及一种从海洋生物器官里提取药用物质的技术，该物质可以作为一种药物用于治疗人肺表面活性系统功能紊乱等疾病。
技术介绍
现代研究表明肺表面活性物质(SAS)是一种脂质和蛋白质的混合物，由II型肺泡上皮细胞分泌在肺泡液中，能够减轻肺部的表面张力。肺泡液膜中含有一层富集了约40％-50％的二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)的液体单分子层，主要作用就是降低肺的气/液状态下的表面张力。DPPC一端含有两条饱和的酰基链，另一端的不饱和脂肪酸脂密集排列在单分子层上，对于保持膜的稳定性非常重要。肺表面活性物质是众多化合物的混合体，包括磷脂类物质如二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、磷脂酰乙醇胺(PEA)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油酯(PG)，鞘磷脂(SM)，磷酯酰肌醇(PI)、磷脂酸。液体磷脂中的脂肪酸的主要成分是棕榈酸。DPPC和其他一些磷脂、甚至一些特殊的蛋白质都能够降低肺表面张力，其中DPPC是最重要的成分。另外，DPPC、PEA，PG和PI也有助于肺泡的扩张。人类肺表面活性系统紊乱疾病很常见。新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)又称肺透明膜病(PHMD)，是新生儿早期死亡的重要原因。本病因缺乏肺表面活性物质引起，胎龄在26-28周的发生率均为50％，30-31周为20-30％。成人急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是指机体遭受严重创伤、感染以及各种肺外和肺内的严重疾病过程中，引起的一种以进行性呼吸窘迫和难治性低氧血症为特征的急性呼吸衰竭综合症。20世纪70年代以前ARDS的病死率在90％，80年代为60％左右，90年代为30％～40％，目前仍维持在此水平。ARDS发生时，各种致病因素引起肺表面活性物质(SAS)继发性缺乏和灭活，而肺表面活性物质的异常又促进ARDS的发生和发展。恢复SAS的功能、阻断这一恶性循环是肺表面活性物质替代疗法治疗ARDS的理论基础。组织内氧稀少或过多、支气管感染均可引起表面活性物质生成紊乱，参见Berezovsky V.A.纠正肺表面活性系统紊乱的可行性.1984，41，107-111(Possibilities of correction of thesurfactant system state.Vrachebnoe delo，1984，41，107-111(俄).)目前实验已经证实替代疗法能够逆转体内肺表面活性物质缺失(参见SA 5032585，1991)。从牛肺和羊水获得的外源性表面活性物质在治疗儿童呼吸窘迫综合症已经显示了可喜的治疗效果，并且未发现毒性(参见U 2198670，2003；U 2066197，1996)。这提示我们，通过分离纯化的手段获得天然的表面活性物质是很有必要的。由于提取获得的天然表面活性物质能够用来缓解呼吸困难、延缓病程，所以有研究人员进一步试图用化学合成的办法获得类表面活性物质，用来治疗“新生儿呼吸窘迫综合症”。但是能够快速降低肺表面张力的表面活性物质必须是组成和结构与体内肺表面活性物质都相似的混合脂质，其中包括二棕榈酸磷脂酰胆碱和其它一些低熔点脂质，这一点通过化学合成的办法很难实现，所以，研究通过提取分离获得能够应用于治疗人类表面活性物质缺失症的天然的肺表面活性物质药物就显得重要而紧迫。很显然，目前的DPPC制剂或由DPPC与糖类、氨基酸、乙醇和脂肪酸等组成的混合磷脂制剂的成分与含量不完全相同(EP 0286011，1988)，所以并非所有的人工表面活性物质都显示了良好的临床和药理效果，已有的制剂如合成制剂Exosurf(美)(USA 5110866，1992)、Alek(德)；半合成制剂Survanta(美)及天然制剂Curosurf(美)参见Grebennikov V.A.新生儿呼吸窘迫综合征.图书.1995(Grebennikov V.A.Respiratory distress-syndrome innewborns.M.，1995)。已有专利显示，这种混合磷脂和中性脂可治疗各种呼吸窘迫症，当临床使用后，能够显著提高体内表面活性物质的量，参见DE 2900300(Keitzing L.V.)，JP58222022(Teijin K)，EP 110498，USA 4312860。这些药物含有活性成分水化大豆卵磷脂(phospholipon-90H)(RU 2213746 C1 10.10.2003)，该成分具有表面活性，能作为肺表面活性剂疾病的替代治疗。另外，短期服用ω-脂质能够改善肺巨噬细胞中脂肪酸组成和磷脂的数量，从而达到快速调整膜磷脂和多不饱和脂肪酸的目的，参见Palombo J.D，Lydon E-E，Chen-P1等。短期口服给药n-3脂质后肺脂肪酸、巨噬细胞和表面活性磷脂的含量变化.脂质，1994，29(9)643-649(Palombo J.D，Lydon E-E，Chen-Pl et al.Fatty acid composition oflung，macrophage and surfactant phospolipids after short-term enteral feeding with n-3 lipids.Lipids.1994，29(9)643-649)。还有一个重要的研究显示临床上各种肺部疾病或肺表面活性物质缺失症患者常伴有多不饱和脂肪酸和一些关键磷脂的缺失，参见Carrie I..Clement M.，de Javel D，等。补充磷脂对于由于n-3不饱和脂质缺失小鼠的行为和生化指标的逆转作用.脂质研究杂志.2000，41(3)473-480(Carrie I..Clement M.，de Javel D et al.Phospholipid supplementation reversesbehavioural and biochemical alterations induced by n-3 polyunsaturated fatty acids deficiency inmice.J.Lipid res.2000，41(3)473-480)，提示二者之间存在着密切联系。有一种学说认为爱斯基摩人食物里大量的ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸与他们低患病率有关，有可能是多不饱和脂肪酸改变了二十碳脂肪酸转化花生四烯酸的生物途径，因此导致能引起支气管收缩的白三烯减少。动物实验研究显示二十碳五烯酸(EPA)能增加动物肺气管对内毒素的抵抗力并能提高血栓素B-2水平，参见Michael L Burr，n-3脂肪酸的应用启发。Amer.J.Clin.Nutr.2000，71(1S)397S-8S(Michael L Burr，Lessons from the story of n-3 fatty acids.Amer.J.Clin.Nutr.2000，71(1S)397S-8S)。还有数据表明二十碳五烯酸(EPA)会促进磷脂的合成和降低中性粒细胞中的白三烯水平。这些都表明了多不饱和脂肪酸治疗肺部疾病具有生物学依据。流行病学试验结果也显示多不饱和脂肪酸对于儿童哮喘和支气管炎患者的保护作用。近年来ω-3不饱和脂肪酸或者含有ω-3不饱和脂肪酸的鱼油已被应用治疗多种疾病。ω-3不饱和脂肪酸不稳定，在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物卡莫菲，其特征为，该药物为一种包括ω－３不饱和脂肪酸磷脂、缩醛磷脂（乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂）、胆固醇、脂肪酸、短肽、氨基酸、糖类的组合物，其组成为：ω－３不饱和脂肪酸磷脂占７５－８５％；缩醛磷脂（乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂）占０．１－０．５％；总胆固醇占０．２－２．５％；短链肽占０－０．５％；糖类占０－０．５％；剩余部分为游离脂肪酸、烃类衍生物和／或氨基酸，均为重量百分比。

【技术特征摘要】
UA 2005-11-9 a2005106111.一种药物卡莫菲，其特征为，该药物为一种包括ω-3不饱和脂肪酸磷脂、缩醛磷脂(乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂)、胆固醇、脂肪酸、短肽、氨基酸、糖类的组合物，其组成为ω-3不饱和脂肪酸磷脂占75-85％；缩醛磷脂(乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂)占0.1-0.5％；总胆固醇占0.2-2.5％；短链肽占0-0.5％；糖类占0-0.5％；剩余部分为游离脂肪酸、烃类衍生物和/或氨基酸，均为重量百分比。2.权利要求1所述的药物卡莫菲，其特征是，该药物是从海洋生物生殖腺中获得的。3.如权利要求1所述的药物卡莫菲，其特征还在于可以含有维生素E和肝素，具体含量为维生素E 0.05-0.2％；肝素0.1-0.15％，均为重量百分比。4.权利要求1所述的药物卡莫菲的制备方法，其特征是将冻存的海洋生物的生殖腺粉碎，室温溶剂提取，提取液过滤，滤液减压浓缩蒸去有机溶剂，复溶于低极性有机溶剂中，同时加入净化剂进行萃取处理，收集有机溶剂层，然后减压浓缩得到表面活性物质；加入生理溶液和肝素，最后低压冷冻干燥得到冻干粉。5.如权利要求4所述的药物卡莫菲的制备方法，其特征在于使用的原料为海洋...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘可春，达特森科，考米沙林科，别列别杰夫，卡尼维奇，
申请(专利权)人：山东省科学院生物研究所，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]