一种表面给药的药物组合物，含有在被调至快速消除泡沫剂的载体中的４－联苯基乙酸（ＢＰＡＡ）或它的药物学可接受的盐或它的酯，组合物在压力下保存。此组合物可表面使用于快速消除疼痛发炎。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含4-联苯乙酸(BPAA)，有时也被称作felbinac的药物组合物，用于表面治疗关节创伤(比如扭伤，劳损和其它软组织损害)和其它需要减少发炎的情况。BPAA是一种非类固醇抗发炎类药物(也就是NSAID)联苯丁酮酸(芬布芬)的活性代谢物。尽管最近已把含BPAA胶用于关节炎的表面治疗，但BPAA本身至今仍未得到普遍应用。BPAA胶仍有某些限制。特别希望的是能够在紧接施药以后的一段时间里加快有效成份的吸收，从而使病人从比如经常伴随着软组织损害的所产生疼痛，有时是很剧烈的疼痛中能更迅速地得到缓和。根据本专利技术，人们出人意料地发现一种BPAA的快速消除泡沫剂配方在施药后的最初几小时内的吸收性比BPAA胶有显著的增强。因此，本专利技术提供了适用于表面给药的药物组合物，它包括BPAA、它的药物学可接受的盐或它的酯，在一被调整到形成快速消除泡沫剂的载体中作为一种有效成份。组合物需在压力下保存。本专利技术的有效成份是4-联苯酸本身或它的适当在药学上可接受的盐或酯。适用的无机盐有钠盐和钙盐，可用的有机盐例子是乙醇胺盐，可用的适当药物酯类包括乙酯。为方便起见，下文所用的缩写“BPAA”就是指它的任何可能形式的有效成份，除非内容中有另外要求。正如配制气溶泡沫剂的领域一般技术人员所知的，快速消除泡沫系统设计成能从一容器中被推进剂排出时产生泡沫，在此容器中泡沫剂被加压保持，但在被皮肤接触时受热和/或施加切应力时，泡沫即被快速消除，然后擦入皮肤。这种泡沫系统已被广泛用于化妆品制备的配方中，但尽管在《J.Pharm.Sci.》66第一期(1977年1月)Woodford和Barry的论文中认为快速消除泡沫剂适于作为表面皮质甾类的载体以及其它药物的传递系统，但至今仍未有作为治疗剂的载体的广泛应用。实际上，从Woodford和Barry的实验数据可以看出，当有效成份配成一快速消除泡沫剂时，所测得的皮质甾类的吸收性比通常的半固体配方，比如软膏和胶，只是稍稍有些改进(用泡沫浓缩物试验时有较大的提高，但这样没有任何实际价值)。更进一步，在Woodford和Barry所报导的实验中，在紧接着将试验组合物使用以后的一段时间里都没有吸收性的显著增长。比如，在此论文第100页附图说明图1给出的皮肤漂白曲线图基本上显示了由表面漂白反应测得的所有不同种类的配方的同一剖视图，在用药约15小时后确证有最大吸收率。相反，本专利技术的优选含BPAA的快速消除泡沫剂与等当量的BPAA胶相比，在用药后开始的2或3小时吸收性增加到最大，特别见于下面实施例5的兔子体内试验而得到证实。尽管可相信气溶胶配方领域的一般技术人员能容易地从一较普通的泡沫剂中区别出快速消除泡沫剂，为了避免对此产生怀疑，当将2克泡沫样品在37℃保持在水平砖上5分钟内(较好是3分钟之内)被完成消除时，我们认为泡沫是“快速消除”的。因此，本专利技术预示了我们的专利技术中，BPAA能通过快速消除泡沫而极快地被皮肤吸收，同时也可能为提供一种存放在有适当压力的容器中的、作为一种气溶胶泡沫来方便地使用，快速消除疼痛发炎的产品。本专利技术的药物组合物所用的载体必须在组合物从加压储存的容器中排出时，具有快速消除泡沫的性能。目前所用的快速消除气溶胶泡沫系统通常包含有一种高醇浓度的水-乙醇基、一种气溶推进剂和特别选择的表面活性剂，当泡沫被分配时，表面活性剂首先从醇的水溶液中沉淀出来以稳定泡沫，也是推进剂蒸发的结果，然后再溶入被加热和/或施加切应力的泡沫为基础的溶剂中。为了形成这样的泡沫快速破裂的组合物，控制四种成份的相对比值，即水、乙醇、表面活性剂和推进剂在相对接近的范围中是必须的，同时适当表面活性剂的选择也是重要的。一个具体的水醇气溶胶泡沫系统特性的讨论在《药物和化妆品工业》(Drug And Cosmetic Indusry)，99(2)，第56-144页(1966)和99(3)，第56-154页(1966)PaulA、Sanders的论文中有过报导。特别适用于本专利技术快速消除泡沫剂的表面活性剂是乙氧基十六烷醇，商用名称为Polawax A31和Brij 72。较好的烃气溶胶推进剂是出于环境的适用原因，比如丙烷、正丁烷和异丁烷的混合物是适合的。本专利技术药物组合物BPAA的浓度不是关键的，它仅受它的载体中的溶解性的限制，但通常BPAA浓度为0.1%-20%w/w。能提供一相对高的，即约5%w/w活性组份以上的表面BPAA配方，给其它的应用如治疗骨关节炎提供了可能，这实际上是本专利技术的一个优点。相反，目前的胶体配方，BPAA浓度不能超过约5%w/w。为保证BPAA被完全溶入载体，较好的是把有效成份合并作为一预成盐型或可选择更好地加入到本配方的适当碱性物质以使本身形成可溶性BPAA。适当的碱性物包括乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、TRIS(即2-氨基-2-(羟甲基)-丙烷-1，3-二醇)和某些氨基酸，经常选用的碱性物是乙醇胺。如果希望，其它的成份比如改善皮肤感觉的润肤剂、促进皮肤的水合作用剂，吸收促进剂和芳香剂可与本专利技术的组合物结合使用。配制本专利技术组合物的较好步骤包括首先通过把表面活性剂、BPAA、碱性物如乙醇胺和任意选择的成份溶入乙醇制备一醇浓缩物。这样得到的浓缩物和一预称重量的净化水被分别充入至开口的气溶胶容器，用启动阀装置关闭容器。最后选择的推进剂通过启动阀加入。通常不需进行特殊的步骤来对本专利技术的组合物消毒，因为它通常不用于破损的皮肤。所有的气溶胶容器都可用于本专利技术的组合物，但由于BPAA是一种酸，如果使用金属罐，为防止腐蚀，最好应从里面涂覆，比如漆。本专利技术的组合物除了有BPAA的开始高吸收率和把有效成份的大量浓缩物合并放入，对待这些浓缩物可作对照使用之外，还有一些优点。例如，组合物可被方便地和直接地用于病人被感染的部分，并且当开始涂覆时，所用的泡沫不会流动，不象液体配方那样。剂量可由所用泡沫的等分试样尺寸来大约控制，或者可给容器装一启动器，以便精确分散预定量的泡沫。最后，由于组合物是在压力下保存，没有污染物侵入的危险。下面的实施例描述了本专利技术。实施例1一在快速消除泡沫剂载体中含3.17%w/w的有效BPAA的组合物由下面过程来制备在一适当洁净干燥的容器中加入33.3g的Polawax A31(表面活性剂)和534g的乙醇，在15°-25℃搅拌混和物直到Polawax完全溶解并形成一清澈溶液。在保持15°-25℃的同时，把9.6g乙醇胺BP和50.0g Softigen 767(润肤剂)加入至溶液中连续搅拌直至溶解。把33.3g BPAA混入直到溶液再次成为清澈，即完成了醇浓缩物的制备。称出333.6g纯化水(BP)放入单独的容器，醇浓缩物和水现在被充入至80g开启的，内涂锡膜的气溶胶罐中，然后把启动阀装置卷至位置以封闭罐子。最后，把5%w/w丁烷40推进剂通过启动阀装置加入罐中，丁烷40系由54%的丁烷，22%的丙烷和24%的异丁烷组成，都以重量计。最后被加压配方的组合物如下成份 %w/wBPAA 3.31乙醇胺 0.96乙醇 53.4水 33.3Polawax A3123.97Softigen 76735.01.允许5%w/w的推进剂，每克排出的泡沫含约3.2%w/w的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种表面使用的药物组合物，包括含有在被调节至能快速消除泡沫的载体中的４－联苯基乙酸（ＢＰＡＡ）或它的一药物学可接受的盐或酯，此组合物在压力下保存。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔彼得拉姆齐，理查德威廉桑德斯，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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