1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式（Ⅰ）化合物（１Ｓ，２Ｓ）－１－（４－羟苯基）－２－（４－羟基－４－苯基哌啶－１－基）－１－丙醇的甲磺酸盐三水合物的方法：本发明专利技术还进一步涉及式（Ⅰ）化合物的Ｄ－（－）酒石酸盐的对映体拆分和分离方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为01117171.5、申请日为2001年4月27日、专利技术名称为“1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物的制备方法”的中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及一种由其D-(-)-酒石酸盐制备式(I)的化合物(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物的方法 式(I)化合物(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇表现出作为NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体拮抗剂的有效活性，并且适用于治疗癫痫、焦虑、脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆、创伤性脑损伤、疼痛、AIDS相关性痴呆、低血糖、偏头痛、肌萎缩性侧索硬化、药物和酒精成瘾、药物和酒精戒断综合征、精神病症、尿失禁和变性CNS(中枢神经系统)紊乱如中风、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和杭廷顿氏舞蹈病。(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物形式作为活性治疗剂，是因为其特性优于无水甲磺酸盐。甲磺酸盐三水合物具有比无水甲磺酸盐更加稳定的晶形，因此，实质上保存期较长。另外该三水合物在结晶结构中不易被破坏，这归因于该结晶中包合有水。美国专利号6008233公开了(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物、无水甲磺酸盐和游离碱，以及它们的制备方法。而且，游离碱、无机甲磺酸盐及其制备方法还全面公开在美国专利号US5185343中，该专利在1993年2月9日授权。其在治疗某些上述疾病中的应用特别公开在美国专利号US5272160中，该专利于1993年12月21日授权；和国际专利申请PCT/IB 95/00380中，该申请指定美国，提交于1995年5月18日并且公开为WO 96/06081。其与能够提高且由此复原由丘脑的腹侧神经核进入皮层的兴奋性反馈的平衡来治疗帕金森氏病的化合物的联合应用公开在国际专利申请PCT/IB 95/00398中，该申请指定美国，提交于1995年5月26日并且公开为WO 96/37226。上述美国专利和专利申请在此全文引入作为参考。专利技术概述本专利技术涉及一种(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物的制备方法 该方法包括步骤(i)将(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸盐溶解在甲磺酸水溶液中；和(ii)由该溶液中分离出甲磺酸盐三水合物。在上述方法中，甲磺酸与(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)酒石酸盐的摩尔比例优选为1.3至1.0。更优选甲磺酸与(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸盐的摩尔比例为1.10至1.05；首选在1.10至1.08之间。在本专利技术的方法中，步骤(i)的甲磺酸水溶液适宜采用无热原水制成。本专利技术还涉及制备(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物的任何上述方法，其中进一步包括步骤(i)将含有式(I)和(II)的化合物的外消旋混合物 在D-(-)-酒石酸的存在下溶解在含水甲醇中；和(ii)由溶液中分离出(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)酒石酸盐。在这种方法中，含水甲醇适宜具有5-20％的含水量。更优选的实施方案是其中含水甲醇具有7-10％的含水量。本专利技术也涉及式(I)化合物的(D)-(-)-酒石酸盐的对映体拆分和分离的处理步骤。本专利技术还涉及式(I)化合物(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸盐 其中(1S，2S)-对映异构体与(1R，2R)-对映体的比例大于97％。更优选(1S，2S)-对映异构体与(1R，2R)-对映体的比例大于98％。专利技术详述(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物为白色结晶固体，其具有单一晶形和在水中良好的溶解度(在pH 3和7的缓冲水溶液中溶解度分别为25和15mg/ml)。已知当无水甲磺酸盐在相对湿度为81％的环境中时，可平衡生成甲磺酸盐三水合物。甲磺酸盐三水合物的早期制备方法，如美国专利号US6003233所述，需要采用游离碱作为起始原料，这就在式(I)的游离碱化合物在对映体拆分后分离和干燥的总合成中要求另加该步骤。然而，本专利技术能够无需经过游离碱就可直接由(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸盐制备甲磺酸盐三水合物。上述方法中所用的D-(-)-酒石酸盐是消旋(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)1-丙醇的对映体拆分的产物。所以，本专利技术提供一种更有效且步骤较少的甲磺酸盐合成方法。本专利技术的方法进一步包括(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸盐的改进的拆分方法。用于拆分(1S，2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇消旋体的早先方法如美国专利US6003233包括用旋光酒石酸盐由无水甲醇进行选择性结晶，并且几乎随后都需要重制(结晶)浆和/或重结晶，以获得(1S，2S)达97％或更好的可接受的对映纯度。因此，本专利技术提供一种省略重复纯化步骤、且在总合成路线中更有效的方式。下列反应路线举例说明本专利技术的方法。路线1 参见路线1，消旋的式(III)苄基保护的酮化合物处于还原条件下，或是用NaBH4在乙醇中于40-50℃下6-7小时或是用selectide钾(CalSelect K)在四氢呋喃中于10-20℃下1-2小时，或任何其它所属领域技术人员已知的湿度试剂和条件下，得到苏型和赤型异构体的混合物，其中苏型异构体以约80∶20或更好的比例在粗反应混合物中占优势。乙醇或THF溶剂中应不含有可感知量的水分，即不超过0.2-0.5％的水分。在由溶剂实际分离后，可以得到近90％苏型定向的产物，即苏型组分为式(IVA)化合物的外消旋混合物(即IVA-1和IVA-2)。采用美国专利号US6008233所述方法获得式(III)的起始原料，该专利在上文中提及并且在此全文作为参考。参见路线2，通过所属领域技术人员的任何已知方式，由式(IVA)的苏型化合物脱除苄基，优选通过暴露在氢解条件下，首选在氢气的存在下于四氢呋喃中和45-50℃下在碳载钯下暴露5-6小时。所属领域技术人员将了解其它脱除苄基的有效方式。路线2 上述还原反应的产物，式(I)和(II)的对映体的外消旋混合物随后经过D-(-)-酒石酸盐的生成和选择性结晶而被拆分。由外消旋体(I和II)的无水甲醇溶液通过将该甲醇溶液加热至约50-55℃、进而缓慢加入D-(-)-酒石酸在水中的溶液，可直接制得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物的Ｄ－（－）－酒石酸盐的方法：＊＊＊（Ⅰ）包括步骤：（ｉ）将含有式（Ⅰ）和（Ⅱ）化合物的外消旋混合物＊＊＊在Ｄ－（－）－酒石酸的存在下溶解在含水甲醇中；和（ｉｉ）由该 溶液中分离出式（Ⅰ）化合物的Ｄ－（－）－酒石酸盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JP雷恩维勒，TG小希内，SW沃林斯基，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]