(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物制造技术

（１Ｓ，２Ｓ）－１－（４－羟基苯基）－２－（４－羟基－４－苯基哌啶－１－基）－１－丙醇甲磺酸盐三水合物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2s)－1－(4－羟基苯基)－2－(4－羟基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇甲磺酸盐 ...的制作方法
本专利技术涉及新颖的具有临床优点的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐的三水合物(以下称为“甲磺酸盐三水合物”)。(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的这种甲磺酸盐三水合物及其相应的无水甲磺酸盐和游离碱(以下分别称为“无水甲磺酸盐”和“游离碱”)表现了作为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗物的活性并可用于治疗癫痫、焦虑症、大脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆，外伤性脑伤、疼痛、与艾滋病有关的痴呆、低血糖、偏头痛、脑萎缩侧索硬化、药癖和酒癖、戒药和戒酒综合症、精神病、尿失禁和退行性CNS(中枢神经系统)错乱例如中风、早老性痴呆、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病。游离碱、无水甲磺酸盐及其制备方法在1993年2月9日公布的美国专利5,185,343中一般性地提到过；游离碱、无水甲磺酸盐及其在治疗上述某些疾病的应用在1993年12月21日公布的美国专利5,272,160中具体地提到过；1995年5月18日申请的并指定了美国的国际专利申请PCT/IB 95/00380中提到了它们在治疗上述疾病中的应用；1995年5月26日申请的并指定了美国的国际专利申请PCT/IB 95/00398中提到了把它们与一种能增强并因而恢复从丘脑腹侧核兴奋反馈到皮质的平衡的化合物合用来治疗帕金森氏病。这种用途在1995年5月26日申请的并指定美国的国际专利申请PCT/IB95/00398中提及。前述的美国专利和专利申请在此作为参考文献全面引用。NMDA是一种能引起兴奋的氨基酸。这种氨基酸是一组重要的介导中枢神经系统中兴奋传递的神经传递质。谷氨酸和天冬氨酸是两种能激活兴奋性氨基酸(EAA)受体的内源性配体。有两种类型EAA受体亲离子型的和亲代谢物型的，其区别在于它们传递信号的方式。按选择性地激活每种EAA受体的拮抗剂的特征划分，至少有三种不同的亲离子型EAA受体NMDA，AMPA(2-氨基-3-(5-甲基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸和红藻氨酸受体。亲离子型的EAA受体连在可渗透钠离子的离子通道上，对NMDA受体则连在可渗透钙离子的离子通道上。代谢型受体通过一种连在膜上的G-蛋白与磷酸肌醇水解酶相连，可被使君子酸、鹅膏蕈氨酸和(1S，3R)-1-氨基环戊烷1，3-二羧酸激活。NMDA受体是一种大分子复合物，由一定数目的在可通透钠离子和钙离子的离子通道上有控制门的不同的结合位点组成，见Hansen和Krogsgaard-Larson，Med.Res.Rev.，10，55-94(1990)。有谷氨酸、甘氨酸和多胺的结合位点，在离子通道内还有一个位点其中化合物例如苯环利定(PCP)可发挥它们的拮抗作用。竞争性的NMDA拮抗剂是通过与谷氨酸结合位点作用而阻断NMDA受体的一些化合物。一个特定化合物竞争性地结合NMDA谷氨酸受体的能力可以用放射性配体结合试验来测定，如Murphy等，British J.Pharmacol.，95，932-938(1988)中所述。拮抗剂和促效剂可以用一个大鼠皮质楔入试验来区分，如Harrison和Simmonds.British.J.Pharmacol.，84，381-391(1984)所述。竞争性的NMDA拮抗剂的例子包括D-2-氨基-5-膦酰基戊酸(D-AP5)和D-2-氨基-7-膦酰基庚酸，见Schoepp等，J.Neur.Transm.，85，131-143(1991)。本专利技术还涉及一种治疗患帕金森氏病的哺乳动物的方法，包括以(1S，2S)-反-2-甲基-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-羟基-1-(4-羟基苯基)乙醇甲磺酸盐三水合物和能使从丘脑腹侧核到皮质增强兴奋反馈的化合物向所说的哺乳动物给药，从而使所说的患帕金森氏病的哺乳动物从丘脑腹侧核到皮质的兴奋反馈平衡得到恢复。上面提到的并在此通过参考文献全面引用的国际专利申请PCT/IB 95/00398提到了把游离碱和无水甲磺酸与这样的一种兴奋反馈增强剂合用来治疗帕金森氏病。实际上作为治疗药的甲磺酸盐三水合物比无水甲磺酸盐更好，它是一种比相应的无水盐更加稳定的晶体，由于晶体中含有水，水合物实际上有更长的存放寿命，晶体结构不易破坏。专利技术概要本专利技术涉及(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸三水合物。本专利技术还涉及一种用于治疗哺乳动物包括人的一些疾病的药物组合物。这些疾病选自退行性CNS错乱如中风、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；脊髓创伤、癫痫、焦虑症、大脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆，外伤性脑伤、疼痛、与艾滋病有关的痴呆、低血糖、偏头痛、脑萎缩侧索硬化、药癖和酒癖、戒药和戒酒综合症、精神病和尿失禁。该药物组合物含有拮抗有效量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物和一种药学上可接受的载体。本专利技术还涉及一种治疗哺乳动物包括人的以下疾病的药物组合物。这些病选自退行性CNS错乱如中风、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；癫痫、焦虑症、大脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆、外伤性脑伤、疼痛、与艾滋病有关的痴呆、低血糖、偏头痛、脑萎缩侧索硬化、药癖和酒癖、戒药和戒酒综合症、精神病和尿失禁。该药物组合物含有一定量的能有效地治疗这种疾病的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物和一种药学上可接受的载体。本专利技术还涉及哺乳动物包括人的下列疾病的一种治疗方法，该疾病选自退行性CNS错乱如中风、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；癫痫、焦虑症、大脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆、外伤性脑伤、疼痛、与艾滋病有关的痴呆、低血糖、偏头痛、脑萎缩侧索硬化、药癖和酒癖、戒药和戒酒综合症，精神病和尿失禁。该方法包括给所说的哺乳动物使用有效量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物。本专利技术还涉及哺乳动物包括人的下列疾病的一种治疗方法，该疾病选自退行性CNS错乱如中风、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；癫痫、焦虑症、大脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆、外伤性脑伤、疼痛、与艾滋病有关的痴呆、低血糖、偏头痛、脑萎缩侧索硬化、药癖和酒癖、戒药和戒酒综合症，精神病和尿失禁。该方法包括给所说的哺乳动物一种NMDA拮抗量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物。本专利技术还涉及一种治疗哺乳动物包括人的帕金森氏病的方法，包括用治疗帕金森氏病有效量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物和一种能使从丘脑腹侧核到皮质的兴奋反馈恢复平衡的协同性复合药物来治疗所说的哺乳动物。本专利技术还涉及一种治疗哺乳动物包括人的帕金森氏病的方法，包括用治疗帕金森氏病有效量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：玛尔塔·M·安迪诺，特里·G·西纳伊，尤金·F·菲斯，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：