一种同载氟尿嘧啶及其增效剂的缓释注射剂由以下成分组成： （Ａ）缓释微球，包括： 抗癌有效成分 ０．５－６０％ 缓释辅料 ４０－９９％ 助悬剂 ０．０－３０％ 以上为重量百分比 和 （Ｂ）溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。 其中， 抗癌有效成分为５－ＦＵ和选自增效剂的５－ＦＵ增效剂； 助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温２０、土温４０和土温８０之一或其组合， 注射剂的黏度为５０ｃｐ－１０００ｃｐ（２０℃－３０℃时）。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含氟尿嘧啶(5-FU)及其增效剂的缓释注射剂及其制备方法，属于药物
技术介绍
作为一种常用的化疗药物，5-氟尿嘧啶(5-FU)已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且作用效果较为明显。然而，其出人意料的神经毒性极大地限制了该药的应用。肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J SurgOncol.1998 Oct；69(2)76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题(中国专利)，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93))。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为一个重要研究课题。
技术实现思路
5-氟尿嘧啶作为一种常用的抗癌药物，已广泛用于治疗多种肿瘤，如直结肠癌等。然而，在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度，人们研究了含5-氟尿嘧啶的药物缓释系统，包括缓释微球(囊)(见(中国专利号ZL00809160.9；申请号91109723.6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治疗实体肿瘤及药物释放的研究”《药物开发技术》(Pharm Dev Technol.)2(2)151-60，1997)、缓释植入剂(见中国专利号ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固体缓释植入剂(中国专利号ZL96115937.5；ZL97107076.8)和现有的如用于治疗脑肿瘤(ZL00809160.9)缓释微球或美国专利(US5,651,986)均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。除此之外，许多实体肿瘤对抗癌药包括5-氟尿嘧啶的敏感性较差，且在治疗过程中容易产生耐药性。本专利技术发现，本专利技术中提到的药物与5-FU合用可使其抗癌作用相互加强(以下将能使5-FU抗癌作用相互增加的药物称之为5-FU增效剂)。除此之外，将5-FU与其增效剂的组合包装于特定的缓释辅料中并配以特殊溶媒制成抗癌药物缓释注射剂不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。5-FU增效剂除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。本专利技术发现，并非所有辅料都能有效释放5-FU。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本专利技术中所选的5-FU在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。本专利技术针对现有技术的不足，专利技术了含5-FU及其增效剂的抗实体瘤缓释剂。该治疗实体肿瘤的缓释剂，包括抗癌有效成分和药用缓释辅料。其中抗癌有效成分为5-FU与5-FU增效剂的组合。本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新的含氟尿嘧啶和5-氟尿嘧啶增效剂的缓释注射剂。本专利技术的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％缓释辅料 40-99％助悬剂0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为5-FU和5-FU增效剂，5-FU增效剂选自奥沙利铂、表阿霉素、吉西他滨；缓释辅料包括下列之一或其组合外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和蛋白胶之一或其组合。在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生、聚(芥酸二聚体-癸二酸)和聚(富马酸-癸二酸)等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以5,000-30,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000为优选，以10,000-30,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为200本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆忠，贺润平，
申请(专利权)人：山东蓝金生物工程有限公司，孔庆忠，
类型：发明
国别省市：
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