本发明专利技术公开三价铁卟啉及衍生物在抗冠心病药物制备中的新用途。本发明专利技术所说的三价铁卟啉－短肽化合物包括亚血红素（Ｄｅｕｔｅｒｏｈｅｍｉｎ，用Ｄｈ表示）、短肽（用Ｘ表示）；亚血红素与短肽间的连接方式是亚血红素上的羧基与肽链上的氨基以酰胺键相连。上述结构可以是单体，即亚血红素上的两个羧基之一与肽链连接，两种单体形式为同分异构体；也可以是双体，双体形式为亚血红素上的两个羧基均与肽链连接。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供一种三价铁卟啉及衍生物新的医药用途，进一步讲是在抗冠心病药物制备中的应用，属于生物制药
技术介绍
本专利技术所涉及的三价铁卟啉及衍生物包括血红素—短肽、亚血红素—短肽，是以铁卟啉为辅基的微过氧化物酶，包括由细胞色素C(Cyt C)水解而来的八肽(简称MP-8)、九肽(简称MP-9)、十一肽(简称MP-11)。它们均含有共价结合的血红素，并在肽段中含有一个组氨酸残基，人们发现它们是一类很好的过氧化物酶模拟物。它们具有较好的抗氧化活性，而且已经在体外白内障诱导模型中得到了验证，但在抗冠心病药物制备中的应用经检索未见文献公开报道。
技术实现思路
本专利技术提供了三价铁卟啉及衍生物在抗冠心病药物制备中的应用。本专利技术所说的三价铁卟啉—短肽化合物包括亚血红素(Deuterohemin，用Dh表示)、短肽(用X表示)；亚血红素与短肽间的连接方式是亚血红素上的羧基与肽链上的氨基以酰胺键相连。上述结构可以是单体，即亚血红素上的两个羧基之一与肽链连接，两种单体形式为同分异构体，结构如A.、B所示；也可以是双体，双体形式为亚血红素上的两个羧基均与肽链连接，结构如C所示。 三价铁卟啉—短肽化合物的结构式如下D1.Dh-β-Ala-His；D2.Dh-β-Ala-His-Ala-ArgD3.Dh-β-Ala-His-Ala-LysD4.Dh-β-Ala-His-Thr-Val-Glu-LysD5.Dh-β-Ala-His-Ala-Arg-Ala-AlaD6.Dh-β-Ala-His-Ala-Arg-Arg-AlaD7.Dh-β-Ala-His-Ala-Thr-Ile-Arg-AlaD8.Dh-β-Ala-Arg-Ala-Arg-AlaD9.Dh-β-Phe-His-Gly-Met-Trp-Pro-Thr-Ala-Ala-Thr-Leu-ArgD10.Dh-β-Lys-Trp-Pro-Glu-Gln-Lys-Gly-Lys-Arp-Pro-Arg-Ala本专利技术的化合物具有强心，抗心衰升高血压活性，按照常规的制药技术，可以将其制备成任何一种常规药剂，例如片剂、丸剂、胶囊剂、冲剂、喷雾剂、口服液、混悬液、透皮吸收剂、注射剂等。做为含有本专利技术化合物组合药，其组成为含有治疗有效量的本专利技术化合物，所说的化合物在药物组合物当中可以是单独使用，也可以与其他药物配合使用。本专利技术的药物组合物除了含有上述化合物之外，还含有常规的药物赋形剂，例如粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、调味剂、增溶剂、溶剂、防腐剂等。以下药理实验证明本专利技术具有治疗冠心病的药理活性和医疗效果实验例1、三价铁卟啉—短肽化合物对心肌细胞过氧化损伤的保护作用1.三价铁卟啉—短肽化合物D1～D10保护作用的研究利用体外培养的心肌细胞观察不同浓度的D1～D10的保护作用，采用的浓度为15μmol·L-1。表1DhHP-6浓度对抗心肌细胞损伤的作用 表2LDH漏出量的测定 结论三价铁卟啉—短肽化合物D1～D10与空白对照组相比，对心肌细胞的氧化损伤均具有较好的保护作用。2.三价铁卟啉—短肽化合物D1～D10对Ca2+-ATP酶的影响利用体外培养的心肌细胞H2O2损伤模型，观察D1～D10对心肌细胞Ca2+-ATP酶变化的影响。 ATP酶是存在于组织及细胞器膜上的一种蛋白酶，在物质运输、能量转换以及信息传递方面具有重要作用，其活力的大小是细胞能量代谢及功能有无损伤的重要标志。测定体外培养心肌细胞Ca2+-ATP酶发现，损伤组心肌细胞膜Ca2+-ATP酶活性降低，由于细胞膜钙泵和肌浆网泵功能障碍，使胞外Ca2+内流失控，而胞内Ca2+的排出、贮存障碍，最终造成细胞内钙超载，细胞内游离钙是细胞信号传递途径的成员之一，与细胞凋亡的早期信号有关，研究表明，多种刺激因子作用细胞后，在细胞发生凋亡前都有细胞内游离钙的持续升高，但心肌收缩蛋白对钙有其特有的反应性，有能耐受长时间的钙超载，而此时如果细胞处于低钙环境，则可抑制或延迟细胞凋亡的发生，说明Ca2+在细胞凋亡和氧化损伤中具有重要作用。模型组心肌细胞Ca2+-ATP酶的活性明显低于正常对照组，表明损伤引起心肌细胞钠泵和钙泵功能受损，影响心肌细胞离子跨膜转运和内质网功能。三价铁卟啉—短肽化合物D1～D10给药组可提高Ca2+-ATP酶的活性，提示三价铁卟啉—短肽化合物D1～D10可保护心肌细胞钙泵功能，减轻损伤程度。实验例2、本实验通过大鼠心肌缺血再灌注损伤模型，探讨亚血红素短肽化合物D1～D10抗心肌缺血再灌注损伤的作用，为其开发利用提供科学依据。1.材料与方法1.1动物Wistar大鼠，雄性，体重250～280g，由吉林大学基础医学院实验动物中心提供，合格证号SCXK-2002-0001。1.2药物、试剂亚血红素短肽化合物D1～D10，吉林大学生命科学学院研制提供，以生理盐水配制所需浓度使用；超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、蛋白质(双缩脲法)测定试剂盒，为南京建成生物工程所产品，批号分别为20060618、20060622、20060624。1.3实验方法1.3.1实验分组 将雄性Wistar大鼠随机分为组，每组10只。分别为空白组、模型组(心肌缺血再灌注损伤组)、给药组(亚血红素短肽化合物D1～D10)。其中空白对照组、模型组腹腔注射生理盐水20ml/kg，给药组腹腔注射DhHP-601～61020mg/20ml/kg。1.3.2观察指标及方法 将麻醉好的大鼠固定在大鼠板上，插上电极，自左侧4～5肋间开胸，暴露心脏，剪开心包膜，使心脏跳出，在心脏左心房和肺动脉圆锥间(冠状动脉左前降支处)穿线，立即将心脏放回到胸腔，待心电图稳定点后再用胶管结扎管脉，除空白组仅穿线不结扎外，其余各组均以0号线立即结扎冠脉，开胸时间不超过30s。各组动物结扎30min，然后松解结扎线进行再灌注。再灌注120min后，结扎后心电图会出现心肌缺血图形，表现为S-T段抬高，J点上移，以此图形作为心肌缺血标准。结扎30min后剪去胶管使缺血再通，再通成功后心电图形应表现为缺血图形减轻或恢复正常。再通时间为2h。再灌2h后立即腹主动脉采血(2-3ml)，测血清CPK、LDH、GOT活性。同时取血后剖取大鼠心脏，用生理盐水洗净心腔内积血，去掉心房组织及脂肪，称重，制备心肌匀浆，严格按试剂盒方法操作测SOD活性及MDA含量。实验过程观察心电图S-T段(J点)变化情况。1.4统计学方法 实验数据以x±s表示，用组间t检验法进行统计分析。2实验结果 2.1亚血红素短肽化合物D1～D10对心肌缺血-再灌注模型大鼠血清磷酸肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)及谷草转氨酶(GOT)活性的影响。结果见表1。模型组与空白对照组相比，血清CK、LDH及GOT活性均明显增加(P＜0.001)，表明大鼠心肌缺血再灌注损伤模型建成。亚血红素短肽化合物D1～D10 20mg·kg-1组均能明显降低血清CK、LDH及GOT活性，与模型组比较差异显著(P＜0.001)。表1亚血红素短肽化合物D1～D10对心肌缺血-再灌注模型大鼠血清磷酸肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)及谷草转氨酶(GOT)活性的影响 与模型组比本文档来自技高网...
【技术保护点】
三价铁卟啉及衍生物在抗冠心病药物制备中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李惟，王丽萍，陈晓光，
申请(专利权)人：王丽萍，
类型：发明
国别省市：82[中国|长春]
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