【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2013年11月22日提交的美国临时申请号61/907,664的权益，将其在此以引用方式整体并入本文并且用于所有目的。专利技术背景本领域用于合成卟啉(包括锰卟啉)的方法产率低并且产物不纯。当前的方法由于产率和纯度不同对于合成卟啉产物来说是不符合需求的。因此，本领域需要产率更高并且纯度更高的合成和配制卟啉(包括锰卟啉)的方法。本文中提供本领域的这些和其它问题的解决方案。专利技术概述本文中尤其提供合成和配制卟啉(包括含有锰的卟啉)的方法。本文还提供使用本文描述的方法获得的卟啉的药物组合物和晶体。在第一个方面中是用于合成具有下式的取代的卟啉的方法R1是取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。所述方法包括使吡咯与R1取代的醛接触。所述接触是在包含正共沸物的溶剂系统中进行的。在共沸蒸馏条件下使吡咯在所述溶剂系统中与R1取代的醛反应，从而形成取代的卟啉原。将取代的卟啉原氧化，从而合成具有式(I)的取代的卟啉。在另一个方面中，提供一种用于合成具有下式化合物的方法：所述方法包括使具有下式的化合物与乙基化试剂接触从而合成式(II)化合物。在另一个方面中，提供一种用于合成具有下式的水合化合物的方法在式(III)中，R1是取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基并且n是2或3。所述方法包括在溶剂中使下式化合物与超过约2当量Mn(III)盐接触：从而形成反应混合物。加热所述反应混合物从而合成式(III)化合物。将式(III)化合物水合从而形成化合物(III)的水合物。在另一个方面中是具有多种化合物的容器。所述多种化合物具有式：在另一个方面中，提供包含水和...
【技术保护点】
一种用于合成具有下式的取代的卟啉的方法：其中R1是取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，所述方法包括：(i)使吡咯与R1取代的醛接触，其中所述接触是在包含正共沸物的溶剂系统中进行的；(ii)在共沸蒸馏条件下使所述吡咯与所述R1取代的醛在所述溶剂系统中反应，从而形成取代的卟啉原；以及(iii)使所述取代的卟啉原氧化，从而合成具有式(I)的取代的卟啉。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.22 US 61/907,6641.一种用于合成具有下式的取代的卟啉的方法：其中R1是取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，所述方法包括：(i)使吡咯与R1取代的醛接触，其中所述接触是在包含正共沸物的溶剂系统中进行的；(ii)在共沸蒸馏条件下使所述吡咯与所述R1取代的醛在所述溶剂系统中反应，从而形成取代的卟啉原；以及(iii)使所述取代的卟啉原氧化，从而合成具有式(I)的取代的卟啉。2.如权利要求1所述的方法，其中所述接触是使用约一当量吡咯和约一当量R1取代的醛进行的。3.如权利要求1所述的方法，其中R1是取代或未取代的杂芳基。4.如权利要求3所述的方法，其中R1是取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻唑基、或取代或未取代的三唑基。5.如权利要求4所述的方法，其中R1是取代的咪唑基。6.如权利要求5所述的方法，其中R1是：7.如权利要求1所述的方法，其中R1是取代或未取代的杂芳基。8.如权利要求7所述的方法，其中R1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、或取代或未取代的哒嗪基。9.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂系统包含第一溶剂和酸。10.如权利要求9所述的方法，其中所述第一溶剂是氯苯、间二甲苯或甲苯。11.如权利要求10所述的方法，其中所述第一溶剂是甲苯。12.如权利要求9所述的方法，其中所述酸是羧酸。13.如权利要求12所述的方法，其中所述羧酸是乙酸、甲酸、丙酸、戊酸或丁酸。14.如权利要求13所述的方法，其中所述羧酸是丙酸。15.如权利要求1所述的方法，其中所述正共沸物包含水和甲苯。16.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的卟啉具有约6％至约35％的产率。17.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的卟啉具有约8％至约35％的产率。18.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的卟啉具有约10％至约35％的产率。19.如权利要求18所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约10％的产率。20.如权利要求18所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约15％的产率。21.如权利要求18所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约20％的产率。22.如权利要求18所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约25％的产率。23.如权利要求18所述的方法，其中所述取代的卟啉具有至少约30％的产率。24.如权利要求1所述的方法，其中所述反应是在约40℃至约150℃的温度下进行的。25.如权利要求24所述的方法，其中所述反应是在约140℃的温度下进行的。26.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化是通过暴露于空气或通过使用氧化剂进行的。27.如权利要求26所述的方法，其中所述氧化剂是2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。28.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化是在低氧环境中进行的。29.如权利要求28所述的方法，其中所述氧化是在不存在外源氧化剂的情况下进行的。30.如权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物具有式：31.如权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括使式(I)或式(Ia)化合物与金属盐接触。32.如权利要求31所述的方法，其中所述金属盐是过渡金属盐。33.如权利要求32所述的方法，其中所述金属盐是锰盐。34.一种用于合成下式化合物的方法所述方法包括：使具有下式的化合物与乙基化试剂接触从而合成式(II)化合物。35.如权利要求34所述的方法，其还包括选自由卤素阴离子、SCN-、HSO4-、SO4-2、H2PO4-1、HPO4-2、PO4-3、NO3-、PF6-或BF4-组成的组的抗衡离子。36.如权利要求34所述的方法，其中所述方法还包括：(i)使约一当量吡咯与约一当量1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛接触，其中所述接触是在包含正共沸物的溶剂中进行的；(ii)在共沸蒸馏条件下使所述吡咯与所述1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛在所述溶剂中反应，从而形成取代的卟啉原；以及(iii)使所述取代的卟啉原氧化，从而合成具有式(Ia)的取代的卟啉。37.如权利要求34所述的方法，其中所述乙基化试剂是烷基卤素。38.如权利要求37所述的方法，其中所述烷基卤素是碘乙烷。39.如权利要求37所述的方法，其中所述接触是在约100℃的温度下进行的。40.如权利要求34所述的方法，其中所述乙基化试剂是米尔文盐。41.如权利要求40所述的方法，其中所述米尔文盐是三乙基氧鎓四氟硼酸盐或三乙基氧鎓六氟磷酸盐。42.如权利要求41所述的方法，其中所述接触是在约50℃至约100℃的温度下进行的。43.如权利要求42所述的方法，其中所述接触是在约80℃的温度下进行的。44.如权利要求42所述的方法，其中所述接触是在二甲基甲酰胺中进行的。45.如权利要求34所述的方法，其中所述方法还包括用沉淀剂沉淀具有式(II)的化合物。46.如权利要求45所述的方法，其中所述沉淀剂是铵盐。47.如权利要求34所述的方法，其中所述方法还包括用金属盐接触式(II)化合物。48.如权利要求47所述的方法，其中所述金属盐是过渡金属盐。49.如权利要求48所述的方法，其中所述金属盐是锰盐。50.一种用于合成具有下式的水合化合物的方法其中R1是取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；并且n是2或3，所述方法包括：(i)使式化合物与超过约2当量Mn(III)盐在溶剂中接触，从而形成反应混合物；(ii)加热所述反应混合物从而合成式(III)化合物；以及(iii)使所述式(III)化合物水合从而形成化合物(III)的水合物。51.如权利要求50所述的方法，其中R1是取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻唑基、或取代或未取代的三唑基。52.如权利要求51所述的方法，其中R1是取代的咪唑基。53.如权利要求52所述的方法，其中R1是：54.如权利要求50所述的方法，其中R1是取代或未取代的杂芳基。55.如权利要求54所述的方法，其中R1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、或取代或未取代的哒嗪基。56.如权利要求50所述的方法，其中n是3。57.如权利要求50所述的方法，其中使所述式(I)化合物与约2至约10当量Mn(III)盐接触。58.如权利要求57所述的方法，其中使所述式(I)化合物与约2至约5当量Mn(III)盐接触。59.如权利要求58所述的方法，其中使所述式(I)化合物与约2至约3当量Mn(III)盐接触。60.如权利要求50所述的方法，其中所述溶剂是乙腈。61.如权利要求60所述的方法，其中所述反应混合物被加热至约15℃至约70℃的温度。62.如权利要求50所述的方法，其中所述方法还包括过滤所述反应混合物。63.如权利要求50所述的方法，其中所述方法还包括使所述反应混合物冷却至约10℃至约30℃的温度。64.如权利要求50所述的方法，其中所述水合包括使式(III)化合物与具有约30％至约70％相对湿度的气体接触。65.如权利要求64所述的方法，其中所述式(III)化合物在与所述气体接触之后进行干燥。66.如权利要求50所述的方法，其中所述方法还包括使所述反应混合物与阴离子交换剂接触并且使所述混合物与所述阴离子交换剂反应。67.如权利要求50所述的合成方法，其中所述化合物具有式：68.如权利要求67所述的方法，其还包括选自由卤素阴离子、SCN-、HSO4-、SO4-2、H2PO4-1、HPO4-2、PO4-3、NO3-、PF6-或BF4-组成的组的抗衡离子。69.如权利要求68所述的方法，其中n是3。70.一种包含多种化合物的容器，其中所述多种化合物具有式：71.如权利要求70所述的容器，其中至少60％的所述多种化合物具有式(VI)。72.如权利要求70所述的容器，其中至少90％的所述多种化合物具有式(VI)。73.如权利要求70所述的容器，其中至少95％的所述多种化合物具有式(VI)。74.如权利要求70所述的容器，其还包括选自由卤素阴离子、SCN-、HSO4-、SO4-2、H2PO4-1、HPO4-2、PO4-3、NO3-、PF6-或BF4-组成的组的抗衡离子。75.如权利要求70至74中任一项所述的容器，其中所述多种化合物在水中从而形成药物制剂。76.如权利要求75所述的容器，其中所述药物制剂在约3.5至约7.0的pH。77.如权利要求75或76所述的容器，其中所述药物制剂主要由水和如权利要求70所述的化合物组成。78.如权利要求75或76所述的容器，其中所述药物制剂由水、如权利要求70所述的化合物和pH调节离子组成。79.如权利要求75或76所述的容器，其中所述药物制剂不包含缓冲液。80.如权利要求75或76所述的容器，其中所述药物制剂不包含药用赋形剂。81.一种包含水和具有下式化合物的药物制剂：82.如权利要求81所述的药物制剂，其中所述制剂包含少于10％的Mn(II)。83.如权利要求81所述的药物制剂，其中所述制剂包含少于5％的Mn(II)。84.如权利要求81所述的药物制剂，其中所述制剂包含少于1％的Mn(II)。85.pH在约3.5至约7.0的如权利要求81所述的药物制剂。86.主要由水和所述化合物组成的如权利要求81或85所述的药物制剂。87.由水、化合物和pH调节离子组成的如权利要求81或85所述的药物制剂。88.如权利要求81或85所述的药物制剂，其中所述药物制剂不包含缓冲液。89.如权利要求81或85所述的药物制剂，其中所述药物制剂不包含药用赋形剂。90.一种用于纯化下式化合物的方法：所述方法包括：(i)在反应容器中使式(I)化合物和纯化溶剂合并从而形成纯化混合物，其中所述化合物在所述纯化溶剂中是不溶的；(ii)加热所述纯化混合物；(iii)冷却所述纯化混合物；以及(iv)过滤所述纯化混合物从而纯化式(I)化合物。91.如权利要求90所述的方法，其中所述纯化溶剂是2-丁酮、1,4-二噁噁烷、乙腈、乙酸乙酯或环己酮。92.如权利要求91所述的方法，其中所述纯化溶剂是2-丁酮。93.如权利要求90所述的方法，其中所述纯化混合物被加热至约80℃...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·布里顿，C·斯坦利，A·科尔钦斯基，M·米尔梅赫拉比，D·贝尔，
申请(专利权)人：风神科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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