右旋吗啡喃的神经保护特性制造技术

本申请公开了一种含有吗啡喃化合物的用于治疗帕金森病和精神药物中毒／滥用潜力的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种神经保护化合物。本专利技术还涉及一种用于治疗多种神经学病症包括帕金森病或帕金森病症状、阿尔茨海默病的学习和记忆受损、对麻醉药如可卡因、吗啡和去氧麻黄碱中毒和或依赖症状的吗啡喃化合物。本专利技术还涉及这种吗啡喃化合物的药物制剂。
技术介绍
右甲吗喃(DM，3-甲氧基-17-甲基吗啡喃)是一种非麻醉性吗啡喃衍生物，广泛用作镇咳药已差不多40年了。其由于神经保护特性而引起注意(5，9，17-20，23，24，26，27，33，34，46，50，51)。然而，与大剂量DM摄取有关的儿童毒性事件(43，45)和苯环己哌啶(PCP)类拟精神病反应(8，12，44，53)可能归因于右吗喃(DX，3-羟基-17-甲基吗啡喃)，所述右吗喃是DM的主要代谢产物(50，51)。用于神经保护作用的DM剂量(17-20，50，51)比咳嗽抑制剂量大得多。临床上，大剂量的DM会产生影响精神状态的作用(8，12，19，43-45，53)。此外，许多国家已将DM作为寻找药物过程的目标化合物(19，43，45)。以前，有人提出DM加强可卡因引起的小鼠的精神作用(13，25)，并且DM本身可在小鼠体内产生精神作用(12，15，20，24，27)。而且，有人证实，长期服用DM，干扰细胞免疫反应(16)，这与PCP引起的免疫抑制作用相似(19)。在过去的十年中，研究者已经证明DM对于神经保护具有N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗效应(5，9，19，20，50)。因此，在体内不转化成DX并保留其神经保护作用的DM类似物将会是非常有用的(7，24，27，46，50，51)。最近，为了开发精神作用可以忽略且保留抗惊厥活性/神经保护特性的化合物，合成了一系列在吗啡喃环体系的3位和17位改性的化合物(24)。为了减少PCP类行为副作用(24，39，46)，同时保留抗惊厥作用/神经保护作用，制备出一系列与DM结构相似的3位和17位取代的吗啡喃，但是与DM相比，它们既不能代谢成DX，也不能以较低的比率达到该效果(24)。1-甲基-4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶(MPTP))(3，40)、脂多糖(LPS)(10，28，40)和去氧麻黄碱(MA)(21，22，29)都引起啮齿类动物、灵长类动物以及其它物种的黑质纹状体多巴胺能神经元变性和纹状体多巴胺减少(40)。大量的证据表明DM具有体内(14，47)和体外(33)抗帕金森病的作用。此外，DM改善左旋多巴相关的帕金森病的运动波动和运动障碍，但是DM的窄治疗指数和影响精神状态的作用限制了它的临床应用(52)。因此，在神经生物学领域，需要一种基本没有不可接受的副作用的神经保护药物化合物，比如，可以治疗帕金森病的症状而不引起其它不利的心理作用的化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及一种神经保护化合物或者含有神经保护化合物的组合物。一方面，本专利技术涉及一种治疗帕金森病的药物组合物，其包含有效抗帕金森病量的3-羟基吗啡喃(HM)或者其中3位和17位被派生的3-羟基吗啡喃(HM)的吗啡喃衍生物，包括但不限于3-烯丙氧基-17-甲基吗啡喃(AM)、3-环丙基甲氧基-17-甲基吗啡喃(CM)和3-甲基-17-甲基-吗啡喃(DF)，或者其生理可接受的盐，以及药用载体或赋形剂。所述组合物可以包含吗啡喃化合物的混合物。具体而言，本专利技术涉及3-羟基吗啡喃。所述组合物还可以包含其它神经保护剂或任何其它药理可接受化合物。所述组合物可以是缓释剂型。在本专利技术的另一方面，本专利技术涉及一种治疗帕金森病的单位剂量制剂，以设计来为人类口腔摄取的形式包含上述吗啡喃或其药学可接受的盐，其中吗啡喃或其盐的存在剂量使得吗啡喃在充分减少帕金森病症状方面是治疗有效的，而不引起不可接受的副作用。所述单位剂量制剂可以包含易消化的胶囊，所述胶囊内装有吗啡喃或者其药学可接受的盐。在该制剂中，预期吗啡喃的含量可以是约250毫克/天或更少。在另一方面，本专利技术涉及一种治疗帕金森病或帕金森病症状的方法，包括向需要这种治疗的患者或动物施用有效抗帕金森病量的上述组合物。在这种治疗方法中，所述组合物可以包含上述吗啡喃化合物的混合物。具体而言，所述吗啡喃化合物可以是3-羟基吗啡喃。此外，在该方法中，所述组合物可以是缓释剂型。而且，所述组合物可以包含易消化的胶囊，所述胶囊内装有吗啡喃或者其药学可接受的盐。此外，所述组合物的施用量可以是约250毫克/天或更少。并且所述组合物可以进一步包含神经保护剂。在又一方面，本专利技术涉及一种防止对象的黑质(substantia nigra)中多巴胺产生减少的方法，包括向所述对象施用保护有效量的上述组合物。本专利技术还涉及一种治疗或预防阿尔茨海默病症状的药物组合物，其包含有效抗阿尔茨海默病量的3-羟基吗啡喃(HM)或者其中3位和17位被派生的3-羟基吗啡喃(HM)的吗啡喃衍生物，包括但不限于3-烯丙氧基-17-甲基吗啡喃(AM)、3-环丙基甲氧基-17-甲基吗啡喃(CM)和3-甲基-17-甲基-吗啡喃(DF)，或者其生理可接受的盐，以及药用载体或赋形剂。所述组合物可以包含吗啡喃化合物的混合物。具体而言，本专利技术涉及3-羟基吗啡喃。所述组合物可以进一步包含其它神经保护剂或任何其它药理可接受化合物。所述组合物可以是缓释剂型。具体而言，可以治疗与阿尔茨海默病相关的学习和记忆受损。在这点上，本专利技术还涉及治疗或预防与阿尔茨海默病相关的学习和记忆受损的方法，包括向需要这种治疗的患者或动物施用有效抗阿尔茨海默病量的上述组合物。在另一方面，本专利技术还涉及用于治疗麻醉药或精神药物中毒或依赖症状的药物组合物，其包含有效抗中毒量的3-羟基吗啡喃(HM)或者其中3位和17位被派生的3-羟基吗啡喃(HM)的吗啡喃衍生物，包括但不限于3-烯丙氧基-17-甲基吗啡喃(AM)、3-环丙基甲氧基-17-甲基吗啡喃(CM)和3-甲基-17-甲基-吗啡喃(DF)，或者其生理可接受的盐，以及药用载体或赋形剂。所述组合物可以包含吗啡喃化合物的混合物。具体而言，本专利技术涉及3-羟基吗啡喃。所述组合物可以进一步包含其它神经保护剂或任何其它药理可接受化合物。所述组合物可以是缓释剂型。在这点上，本专利技术还涉及治疗麻醉药中毒的方法，包括向需要这种治疗的患者或动物施用有效抗中毒量的上述组合物。具体而言，其中麻醉剂可以是但不限于可卡因、吗啡或去氧麻黄碱。本专利技术还涉及一种治疗麻醉药依赖的方法，包括向需要这种治疗的患者或动物施用有效抗依赖量的上述组合物。具体而言，麻醉药依赖可以是但不限于可卡因、吗啡或去氧麻黄碱依赖。通过对本专利技术的下列说明、附图和所附权利要求书，将更加充分地理解本专利技术的这些和其它目的。附图说明通过下文的详细说明和仅仅为了说明目的而给出并因此不限制本专利技术的附图，将更加充分地理解本专利技术，其中图1显示作为示例的右旋吗啡喃类似物的化学结构。图2A-2B显示吗啡喃或者苯环己哌啶(PCP)多次给药后的运动行为变化。DM＝右甲吗喃，DX＝右吗喃，HM＝3-羟基吗啡喃，AM＝3-烯丙氧基-17-甲基吗啡喃，CM＝3-环丙基甲氧基-17-甲基吗啡喃，DF＝二甲吗喃。图2A中，在最后的治疗之后30min内，测定动物在水平运动行为中“以cm计的总移动距离”。图2B中，测定运动行为后，在3分钟的监控期间内，使用自本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含神经保护有效量的３－羟基吗啡喃或者３－羟基吗啡喃的３位和１７位被取代的吗啡喃衍生物或者其生理可接受的盐和药用载体或赋形剂的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金滢春，
申请(专利权)人：株式会社绿十字，金滢春，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]