一种治疗脑血管疾病的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及含（Ｚ）－藁本内酯和洋川芎内酯Ａ的药物组合物及其在脑血管疾病中的用途，具体为含有（Ｚ）－藁本内酯和洋川芎内酯Ａ的药物组合物及其在制备预防和治疗脑血管疾病药物中的用途与制备方法，如乳剂及其制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种以(Z)-藁本内酯((Z)-Ligustilide)及洋川芎内酯A(Senkyunolide A)为主要活性成分的药物组合物，还涉及该药物组合物在脑血管疾病中的用途，具体为在制备脑血管疾病药物中的应用及含有该药物组合物的注射用乳剂的制备方法。
技术介绍
脑血管疾病是一种遍及世界范围的危害人类生命与健康的常见病和多发病，具有发病率高、致残率、死亡率高和复发率高的特点，是中老年人致死、致残的主要疾病。我国心脑血管病患者人数呈逐年上升趋势，年龄呈年轻化趋势。据我国近年统计表明，脑血管病在死因顺位中位于第二位，仅次于恶性肿瘤。 脑血管疾病是各种原因使脑血管发生病变引起脑部疾病的总称，临床上按发病情况将脑血管病分为急性与慢性两大类。急性脑血管病最多见，是一组突发性的脑部血液循环障碍，以局灶性神经功能缺失为共性，临床上称为脑血管意外，脑卒中，中医学称之为“中风”。 中、西医从各自不同角度，对脑血管病做了大量的研究和探索，对其流行规律，病因病理有了充分的认识。西医治疗脑血管病的药物主要为钙拮抗剂、β受体阻断剂、血管紧张素受体拮抗剂等。中医对脑中风的认识历史悠久，其治法主要为活血化瘀、破血散结、醒脑开窍、养血息风等。 伞形科藁本属植物藁本(Ligusticum Sinense Ohi.)或辽藁本(Ligustieum JeholenseNakai et Kitag.)为常用中药，功能祛风散寒，内服可用于治疗巅顶疼痛。川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)也为常用的活血化瘀中药，传统记载，川芎“主中风入脑、头痛、寒痹”，“散诸经之风，治头痛、颈痛”。伞形科植物当归(Angelicasinensis(Oliv.)Diels.)当归始载于《神农本草经》，性温，味甘辛；具补血和血，调经止痛，润燥滑肠之功效。三种中药在中国药典一部(2005版)中均有收录。 (Z)-藁本内酯((Z)-Ligustilide)属苯酞类化合物，是藁本、川芎、当归的主要有效成分之一。洋川芎内酯A(SenkyunolideA)是川芎中另一主要有效成分。 (Z)-藁本内酯((Z)-Ligustilide)洋川芎内酯A(Senkyunolide A) 文献报道(Z)-藁本内酯有较强的抗动脉粥样硬化的活性JP01207233，但洋川芎内酯A用于心脑血管疾病尚未见报道，而我们的研究证明(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A对大鼠脑缺血均具有显著的保护作用，可以明显增加犬脑部血流量、减少脑血管阻力，并且二者合用具有协同作用。 我们以超临界萃取的方式从藁本或川芎药材中得到挥发油，通过硅胶柱层析得到了纯度大于95％的(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A，并经UV、IR、、1H-NMR、13C-NMR方法确证了其结构。 藁本内酯的结构鉴定 l、紫外光谱(UV)λmax，325nm，数据与(Z)-藁本内酯数据一致，谱图见附附图说明图1。 2、红外光谱分析(IR)νmaxcm-13051( C＝C1H)，1767( C＝O)；1275，1052，1015(-C-O-)，谱图见附图2。 3、质谱分析(EI-MS)m/z 190(M+75％)，161(M+-C2H5 100％)，148(M+-C3H698％)，133(25％)，120(20％)，106(59％)，78(50％)，55(95％)。以上质谱数据与(Z)-藁本内酯数据一致，质谱图见附图3，质谱诠释图见附图4； 4、藁本内酯的NMR分析 1H-NMR、13C-NMR信号归属见表1，实验谱图见附图5—7。13C-NMR数据与文献报道的(Z)-藁本内酯数据一致。 表1(Z)-藁本内酯的1H、13C-核磁共振谱(CDCl3) 本专利技术通过大量的实验研究，提供了一种以(Z)-藁本内酯((Z)-Ligustilide)及洋川芎内酯A(Senkyunolide A)为活性成分的药物组合物，并用于制备治疗脑血管疾病的药物。该药物组合物在用于治疗脑血管疾病时具有协同作用。由于该组合物水溶性较差，因此将其制做成静脉乳剂，可以提高稳定性，并且可通过注射途径给药。
技术实现思路
本专利技术提供了一种含(Z)-藁本内酯及洋川芎内酯A的药物组合物，其中(Z)-藁本内酯与洋川芎内酯A的重量比为1∶9～9∶1，优选为3∶1～1∶3。 本专利技术的另一个目的是提供一种上述组合物的制备方法。 本专利技术提供了上述比例的药物组合物在制备治疗脑血管疾病中的药物的应用。 本专利技术提供了上述比例的药物组合物在制备治疗缺血性脑血管疾病的药物中的应用。 本专利技术提供的静脉乳剂含有本文所述的药物组合物、油、乳化剂、调等渗剂和水，其中药物组合物∶油∶乳化剂∶水的重量比为1∶3-20∶0.5-5∶40-200。 本专利技术所述的(Z)-藁本内酯是从中药材藁本或川芎或当归中分离得到的，具体是药材经水蒸汽蒸馏法或CO2超临界流体萃取法提取获得挥发油，挥发油经过硅胶柱层析，得到(Z)-藁本内酯部分。 本专利技术所述的洋川芎内酯A是从川芎中分离得到的，具体是川芎药材经水蒸汽蒸馏法或CO2超临界流体萃取法提取获得挥发油，挥发油经过硅胶柱层析，得到洋川芎内酯A部分。 本专利技术所述药物组合物可以含有来自于不同药材的(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A。 本专利技术所述的药物组合物也可以自同时含有(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A的药材(如川芎)中经提取分离而得到； 本专利技术所述的油是指生物可接受的物质，可以是大豆油、玉米油、花生油、中链油、芝麻油或棉子油中的一种或几种；优选为大豆油、芝麻油等富含甘油三酯的油。 本专利技术所述的乳化剂可以是大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂等中的一种或几种，优选为大豆磷脂、蛋黄磷脂，更优选为蛋黄磷脂。 本专利技术提供的静脉乳剂可以加入添加剂甘油作为等渗调节剂。 本专利技术提供的静脉乳剂制备方法为将本文所述的加入至油中，混合，在乳化剂的作用下，于水中形成分散相。其优选制备方法为将含有(Z)-藁本内酯及洋川芎内酯A的药物组合物和乳化剂直接溶解到油中，在60～70℃混合至澄明。将甘油溶于水相中，加热至60-80℃保温备用。在高速搅拌下把油溶液加到水相中形成初乳剂。所得的初乳剂通过高压均质机进一步乳化，得放置稳定、粒度均匀、无毒的乳剂。 由于含有(Z)-藁本内酯及洋川芎内酯A的药物组合物难以溶解于水中，限制了其在临床上的应用。鉴于此，本专利技术通过大量的试验，专利技术了该药物组合物的静脉乳剂，可以提高该组合物的化学稳定性，且可静脉注射给药用以治疗脑血管疾病。 具体实施例方式 制备例1、制备川芎挥发油 川芎挥发油制备方法取川芎饮片100g，粉碎过筛，按《中国药典》2000版一部附录XD挥发油测定法进行，连续蒸馏2h，收集挥发油，即得。 制备例2、制备川芎挥发油 川芎挥发油制备方法取川芎饮片500g，粉碎过筛，置于5L超临界萃取设备，进行CO2超临界流体萃取，萃取压力为25MPa、萃取温度为40℃、萃取时间为4小时、CO2流量为2L/Kg·h，萃取液过滤，滤液静置，取油层，即得。 制备例3、藁本挥发油的制备 取藁本药材500g，粉碎过筛，置于5L超临界萃取设备，进行CO2超临界流体萃取，萃取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：含有治疗剂量的（Ｚ）－藁本内酯和洋川芎内酯Ａ和药学上可接受的载体，（Ｚ）－藁本内酯和洋川芎内酯Ａ的重量比为１∶９～９∶１，二者含量合计为７０％～９９％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘军锋，邵萌，滕厚雷，吴巍，
申请(专利权)人：江西青峰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：36[中国|江西]