GSK-3β的调节及治疗增殖性病变的方法技术

本发明专利技术提供了促进细胞死亡的方法和应用，当其与化疗药物相结合时，可促进异常增殖的细胞发生细胞死亡，并提供用于治疗对象的细胞增殖性病变的方法和应用，所述方法和应用涉及将细胞与一种药剂相接触或者给对象施用所述药剂，所述药剂是调节正经受化疗药物治疗的细胞的糖原合酶激酶－３β活性的药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术主要涉及治疗增殖性病变(包括癌症)的方法，尤其是促进增殖细胞中细胞凋亡的方法。
技术介绍
通常，细胞具有控制生长和增殖的机制，使得细胞仅在特定的环境下有控制地进行分化和生长。当控制细胞生长和增殖的正常调节机制被破坏时，细胞还具有诱导细胞死亡或细胞凋亡的机制。但是，在有的情况下，这种增殖控制和细胞凋亡机制出现故障，使得细胞无抑制地增殖，有可能引发生物体内的增殖性病变或疾病。这类增殖性病变包括癌症及其它细胞过多的病变，如牛皮癣、疣和瘢痕瘤。细胞蛋白p53突变和失调常见于各种细胞增殖性病变(包括多种癌症)中。在正常、健康的细胞中，p53通路可通过广泛的伤害性刺激被激活，造成细胞周期停滞或细胞凋亡。这一过程需要p53蛋白的积聚，然后通过靶基因转录激活引起其生理学效应(Burns，T.F.and E1-Deiry，W.S.，J CellPhysiol，181231-239，1999；Gottlieb，T.M.and Oren，M.，Semin Cancer Biol，8359-368，1998；Levine，A.J.，Cell，88323-331，1997；Vousden，K.H.and Lu，X.，Nat Rev Cancer，2594-604，2002)。目前的证据表明细胞通过周期素依赖性蛋白激酶抑制因子p21的转录激活产生细胞周期停滞(Deng，C，et al.Cell，82675-684，1995；Chan，T.A.，et al.Genes Dev，141584-1588，2000；Brugarolas，J.，et al.Nature，377552-557，1995；el-Deiry，W.S.，et al.Cell，75817-825，1993；Bates，S.，et al.Oncogene，171691-1703，1998)或通过促细胞凋亡基因(如Puma，Noxa和Bax)的诱导产生细胞凋亡(Vousden，K.H.and Lu，X.，Nat Rev Cancer，2594-604，2002；Fridman，J.S.and Lowe，Oncogene，229030-9040，2003；Kho，P.S.，et al.J Biol Chem，27921183-21192，2004)。人们对控制细胞对p53应答的命运的精密机制仍所知甚少，不过有人提出p53应答最终依赖于倾向生长停滞与倾向细胞凋亡的p53靶基因之间的转录平衡。大多数化疗药物通过激活p53通路诱导细胞死亡。因此，p53基因的突变造成细胞凋亡通路逃避，引起更激进的表型及对化疗的抗性。基于p53的药理学的目的是为了将对p53生物学的理解转换为有效的治疗方案，从而促进功能异常增殖细胞(包括癌细胞)中的细胞凋亡。操控p53靶基因(Seoane，J.，et al.Nature，419729-734，2002)或p53转录辅因子(Iyer，N.G.，et al.Proc Natl Acad Sci U S A，1017386-7391，2004)水平的遗传学方法已被用于不同系统中调节p53靶基因表达水平之间的精确平衡，最终促进p53-依赖性细胞凋亡。这些试验对理解p53-诱导细胞命运的细胞控制很重要，治疗结果还有待于对这些试验的观察。近期研究表明p53可直接在线粒体处诱导细胞凋亡。p53已被证实能直接激活促细胞凋亡Bcl-2家族成员Bax或Bak(Seoane，J.，et al.Nature，419729-734，2002；Chipuk，J.E.，et al.Science，3031010-1014，2004；Mihara，M.，et al.MoI Cell，ll577-590，2003)并与抗细胞凋亡bcl-XL和Bcl-2蛋白形成抑制性复合物(Mihara，M.，et al.MoI Cell，11577-590，2003)。这些相互作用最终造成线粒体透化和细胞色素c释放。这种选择性p53死亡通路与细胞凋亡早期阶段相互关联，后者不依赖于p53转录活动独立发生(Erster，S.，etal.MoI Cell Biol，246728-6741，2004)，并可通过p53的直接药理学激活进行调节(Erster，S.，et al.MoI Cell Biol，246728-6741，2004；Chipuk，J.E.，etal.Cancer Cell，4371-381，2003)。目前，人们对该通路的调节还所知甚少。但是，这种p53依赖性而非转录依赖性的细胞凋亡通路的药理学激活也许能提供一种可行的治疗增殖性病变(包括癌症)的方法。专利技术概要大多数化疗药物通过激活p53肿瘤抑制基因起作用来诱导癌细胞发生细胞死亡。但是，p53在癌细胞中的细胞凋亡功能常常因为p53突变或p53通路中其它成分的变更而丧失，造成含有这类突变或变更的癌细胞对化疗的抵抗。由于p53细胞凋亡功能受抑制，化疗药物在这些癌细胞中只能得到有限应答。此处描述了糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)在调节增殖细胞(如癌细胞，包括人结肠直肠癌细胞)中p53功能的一种独特作用。如此处所述，GSK-3β的药理学调节能恢复正经受化疗的细胞的p53的细胞凋亡功能，从而促进这类癌细胞(包括正经受化疗的人结肠直肠癌细胞)发生细胞凋亡，并进一步使得癌细胞(包括人结肠直肠癌细胞)对化疗作出有效应答。因此，本专利技术一方面提供治疗细胞增殖性病变的方法，包括给有需要并正经受化疗的对象施用治疗有效量的调节糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)活性的药剂。另一方面，本专利技术提供治疗细胞增殖性病变的方法，包括给有需要的对象施用治疗有效量的调节GSK-3β活性的药剂，所述药剂与化疗药物相组合。又一方面，本专利技术提供诱导正经受化疗的细胞发生细胞死亡的方法，包括调节细胞中糖原合酶激酶-3β的活性。在又一方面，本专利技术提供诱导细胞发生细胞死亡的方法，包括调节细胞中的糖原合酶激酶-3β活性，并将细胞与化疗药物相接触。在更多方面，本专利技术提供了治疗有效量的调节糖原合酶激酶-3β活性的药剂在治疗正经受化疗的对象的细胞增殖性病变中的应用，包括在制备用于治疗所述病变的药物中的应用。本专利技术还提供了治疗有效量的调节糖原GSK-3β活性的药剂与化疗药物相组合在治疗对象的细胞增殖性病变中的应用，包括在制备用于治疗所述病变的药物中的应用。在更多方面，本专利技术提供了调节GSK-3β活性的药剂在诱导正经受化疗的细胞发生细胞死亡中的应用，包括在制备用于治疗所述病变的药物中的应用。本专利技术还提供了调节GSK-3β活性的药剂与化疗药物相组合在诱导细胞发生细胞死亡中的应用，包括在制备用于治疗所述病变的药物中的应用。在另一方面，本专利技术提供鉴别能用于治疗细胞增殖性病变的化合物的方法，包括将糖原合酶激酶-3β与测试化合物相接触，并测定在存在测试化合物的情况下该糖原合酶激酶-3β的活性是否被调节。在另一方面，本专利技术还提供通过上述方法鉴别出的化合物。在阅读了以下对本专利技术具体实施方式的描述及附图之后，具有本领域普通技术人员将对本专利技术的其它方面和特征有清楚的认识。图形简述以下图示通过举例的形式，对本专利技术的实施方式进行了说明。附图说明图1A描绘了显示经LY2119301(5μm)或ADR本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗细胞增殖性病变的方法，该方法包括给有需要并正经受化疗的对象施用治疗有效量的调节糖原合酶激酶－３β（ＧＳＫ－３β）活性的药剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：于强，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：SG[新加坡]