本发明专利技术涉及一种芋螺毒素ＳＯ３的纳米粒组合物及其制备方法和应用，属于药物学和制剂学领域。一种芋螺毒素ＳＯ３的纳米粒组合物，由芋螺毒素ＳＯ３和可生物降解性高分子材料组成，其中：芋螺毒素ＳＯ３的重量含量为０．１～５０％，可生物降解性高分子材料的重量含量为５０～９９．９％。本发明专利技术公开的芋螺毒素ＳＯ３纳米粒是采用乳化溶剂挥发法或乳化聚合法制备的，外观为类白色块状物或粉末。使用时，按常规使用渗透压调节剂和缓冲剂，制成水溶液静脉注射给药。本发明专利技术采用制剂新技术，可以使芋螺毒素ＳＯ３不必经脑内、椎管内等中枢神经系统内给药就能产生疗效，从而方便临床用药，具有良好的经济效益和社会效益。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种芋螺毒素SO3的纳米粒组合物及其制备方法和应用，属于药物学和制剂学领域。
技术介绍
芋螺毒素(conotoxin，CTX)是一种海洋腹足纲软体动物芋螺(Conus)分泌的一类用于自卫和捕食的小肽神经性毒素。芋螺毒素由10～40个氨基酸残基组成，含两对或者三对二硫键，是迄今发现的最小的核酸编码的动物神经毒素肽，也是二硫键密度最高的生物肽。芋螺毒素是一个庞大的家庭，迄今已经发现有5000名种，由于芋螺毒素对靶受体的作用具有高亲和性和高特异性，可以根据其结构和作用靶位及药理作用将芋螺毒素分成不同的超家族及家族。其中的ω-芋螺毒素含有24～29个氨基酸，具有相同的三对全交叉二硫键骨架，能够特异性地作用于电压敏感性钙通道(Voltagesensitive calcium channel，VSCC)，并对不同的钙通道亚型具有选择性，是目前药物开发最为成功的一类芋螺毒素家族。目前已发现的ω-芋螺毒素均来自于食鱼类芋螺，其作用之一是能够阻断痛觉传递而具有镇痛效应。由于其直接作用于钙通道，无需第二信使或者G蛋白，故不会引起药物依赖或成瘾，所以，ω-芋螺毒素将极有潜力成为慢性重症疼痛(如晚期恶性肿瘤和AIDS病后期的疼痛)治疗中替代阿片类成瘾性中枢镇痛药的新一代药物。例如，Elan公司开发的无瘾镇痛药MVIIA(商品名为Ziconotide)已经分别于2004年底和2005年初获得美国FDA和欧盟的上市许可，通过鞘内(intrathecal)输注本品用于治疗严重慢性疼痛，可缓解其他治疗手段包括鞘内注射吗啡无效的疼痛，且长时间使用该药物不会产生耐受性和成瘾性。ω-家族中的另一个成员CVID，来自猫芋螺(Conuscatus)，为N型VSCC阻断剂，处于II期临床实验中，也适用于治疗慢性疼痛。此外还有一系列ω-家族的芋螺毒素处于临床前研究中。ω-芋螺毒素除了上述镇痛作用之外，还能抑制兴奋毒素神经递质的释放，阻止神经元细胞病理性Ca2+内流，从而具有神经保护作用，不仅对年老动物的组织修复意义重大，对脑部缺血或机械创伤也有保护作用。MVIIA现已成为第一个运用于临床实验治疗中风所造成的缺血性脑损伤(III期临床)及改善外伤造成的脑损伤(II期临床)的多肽类钙拮抗剂。芋螺毒素SO3是军事医学科学院生物工程研究所通过对中国南海的线纹芋螺(Conus striatus)毒管基因克隆(卢柏松等，科学通报，44(16)1737-1739，1999)并经肽化学合成而得到的新序列多肽，其氨基酸序列为CKAAGKPCSRIAYNCCTGSCRSGKC(卢柏松等，ZL99106070.9)。该肽含25个氨基酸残基，三对二硫键，属于超O家族芋螺毒素。应用热板法、光热辐射法及化学刺激法测定了其镇痛活性，小鼠脑室注射后的半数有效剂量(ED50)为0.75μg/kg，活性比吗啡高千倍以上(刘风云等，军事医学科学院院刊，25(3)174～176，179，2001)。急性毒性试验表明，小鼠脑室注射后的LD50为13.5mg/kg。LD50比ED50大18000倍，具有很高的安全性(刘风云等，生物技术通讯，13(3)191～193，2002)。研究还表明，SO3的作用靶位是N型钙通道，与前述ω-芋螺毒素MVIIA(商品名为Ziconotide)相似，故可能无成瘾性，因此在临床上具有取代吗啡类镇痛药的良好应用前景。但是，由于SO3不能透过血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)，而其作用靶位是神经系统的N型钙通道，因此目前SO3的动物给药采用脑室注射或脊髓套管埋植给药，今后的临床给药预期暂时也只能选择与Ziconotide相似的鞘内输注等中枢神经系统内给药的方式。从1990年代中期开始，国际上开始有对载药纳米粒透过BBB的研究报道(Lockman PR等，Drug Dev Ind Pharm，28(1)1～13，2002)。与脂质体相比，纳米粒在透过血脑屏障方面具有更易制备、稳定性更好的特点，并且具备更大的修饰可能性。国内外研究表明，dalargin(六肽)(Das D等，J Pharm Sci，94(6)1343-1353，2005)、kytorphin(二肽)、洛哌丁胺、筒箭毒碱、阿霉素和N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂MRZ2/576等，通过制成纳米粒并进行表面修饰后，均能有效地提高脑内药物的浓度或直接产生药效，指示了纳米粒给药系统在透过血脑屏障给药方面的应用前景(王永等，解放军药学学报，22(3)202～205，2006)。
技术实现思路
本专利技术要解决的第一个技术问题是提供一种可透过血脑屏障的芋螺毒素SO3的纳米粒组合物。本专利技术要解决的另一个技术问题是提供一种芋螺毒素SO3的纳米粒组合物的制备方法。本专利技术要解决的第三个技术问题是提供芋螺毒素SO3的纳米粒组合物作为静脉给药制剂的应用。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案一种芋螺毒素SO3的纳米粒组合物由芋螺毒素SO3和可生物降解性高分子材料组成，其中芋螺毒素SO3的重量含量为0.1～50％，可生物降解性高分子材料的重量含量为50～99.9％。所述纳米粒的粒径为50～500nm。所述可生物降解性高分子材料为聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚氰基丙烯酸酯中的一种或几种。制备芋螺毒素SO3的纳米粒组合物的方法，为乳化溶剂挥发法将生物降解性高分子材料溶于有机溶剂制成O相，将芋螺毒素SO3溶于水成内水相(W1相)，将O相转移到含SO3的内水相溶液中，涡旋后置于冰水浴中静置1-10min，超声制成W1/O型初乳；将外水相溶液(W2相)加入到W1/O体系中，涡旋后置于冰水浴中静置1-10min，超声制成W1/O/W2型复乳；将复乳转移到分散液中，搅拌下固化成纳米粒；收集、洗涤、冻干得纳米粒固体。所述生物降解性高分子材料为聚乳酸或聚丙交酯-乙交酯；有机溶剂为二氯甲烷和/或丙酮；外水相为0.01～10％的PVA溶液；分散相为0.01～5％的PVA溶液。制备芋螺毒素SO3的纳米粒组合物的方法，为乳化聚合法在水中加入表面活性剂使溶解后调pH至1～4，搅拌下加入芋螺毒素SO3，并立即缓缓加入α-氰基丙烯酸，室温下搅拌使聚合，2～10小时后用碱调pH至5～9，继续搅拌0.5～4小时后，收集、洗涤、冻干得纳米粒固体。所述表面活性剂为Dextran-70和/或Pluronic F68。所述Dextran-70的终浓度为0.1～5％，Pluronic F68的终浓度为0.1～5％。所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水。芋螺毒素SO3纳米粒组合物在制备静脉给药的镇痛药中的用途。本专利技术公开的芋螺毒素SO3纳米粒是采用乳化溶剂挥发法或乳化聚合法制备的，外观为类白色块状物或絮状物或粉末，由含芋螺毒素SO3载药量为0.1～50％的纳米粒、0.1～10％的支架剂以及渗透压调节剂和缓冲成分组成，使用前加入注射用水，振摇使混匀后使用。本专利技术的优点是本专利技术采用制剂新技术，将分子量2000以上、含有25个氨基酸残基、三对二硫键的SO3制成纳米粒，可以使芋螺毒素SO3不必经脑内、椎管内等中枢神经系统内给药就能产生疗效；可以提高病人用药的顺应性、减少临床用药风险、降低临床治疗成本、扩大SO3可能的应用面，具有重要的社会和经济效益本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种芋螺毒素ＳＯ３的纳米粒组合物，其特征在于：由芋螺毒素ＳＯ３和可生物降解性高分子材料组成，其中：芋螺毒素ＳＯ３的重量含量为０．１～５０％，可生物降解性高分子材料的重量含量为５０～９９．９％。
【技术特征摘要】
1.一种芋螺毒素SO3的纳米粒组合物，其特征在于由芋螺毒素SO3和可生物降解性高分子材料组成，其中芋螺毒素SO3的重量含量为0.1～50％，可生物降解性高分子材料的重量含量为50～99.9％。2.根据权利要求1所述的一种芋螺毒素SO3的纳米粒组合物，其特征在于所述纳米粒的粒径为50～500nm。3.根据权利要求1所述的一种芋螺毒素SO3的纳米粒组合物，其特征在于所述可生物降解性高分子材料为聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚氰基丙烯酸酯中的一种或几种。4.制备权利要求1所述的一种芋螺毒素SO3的纳米粒组合物的方法，其特征在于为乳化溶剂挥发法将生物降解性高分子材料溶于有机溶剂制成O相，将芋螺毒素SO3溶于水成内水相(W1相)，将O相转移到含SO3的内水相溶液中，涡旋后置于冰水浴中静置，然后超声制成W1/O型初乳；将外水相溶液(W2相)加入到W1/O体系中，涡旋后置于冰水浴中静置，并超声制成制成W1/O/W2型复乳；将复乳转移到分散液中，搅拌下固化得到纳米粒；收集、洗涤、冻干得纳米粒固体。5.根据权利要求4所述的制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆兵，王永，李京京，程洪亮，王影，黄培堂，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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