本发明专利技术涉及通过用硫脲／氯化铝试剂对处理使通式（Ⅱ）的烷基芳基醚去烷基化而制备通式（Ⅰ）的酚羟基取代的化合物的方法，在所述通式中，Ｒ↑［１］代表直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］具有相同或不同的含义并代表氢或卤素原子、羟基、羧基、硝基、氧代、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、直链或支链烷基或直链或支链烷氧基，或芳基，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］合在一起代表５－７元环或稠合环体系；所述的５－７元环可以是任选被氧代基团取代的部分饱和的环或者可以是不饱和的环；或者所述稠合环体系可与第一个环构成甾族化合物，优选在１７位任选被氧代基团或Ｃ↓［１－６］烷基羰基氧基取代的雌三烯衍生物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过用硫脲/氯化铝试剂对处理使通式(II)的烷基芳基醚去烷基化而制备通式(I)的酚羟基取代的化合物的方法。 在所述通式中，R1代表直链或支链C1-6烷基；R2、R3、R4、R5和R6具有相同或不同的含义并代表氢或卤素原子、羟基、羧基、硝基、氧代、C1-6烷基羰基、直链或支链烷基或直链或支链烷氧基，或芳基，或者R2和R3合在一起代表5-7元环或稠合环体系；所述的5-7元环可以是任选被氧代基团取代的部分饱和的环或者可以是不饱和的环；或者所述稠合环体系可与第一个环构成甾族化合物，优选在17位任选被氧代基团或C1-6烷基羰基氧基取代的雌三烯衍生物。由于酚羟基易受氧化和对亲核反应二者的影响，其在合成过程中通常带有临时的保护形式。已知多种保护基团，其中优选以醚形式保护羟基的那些，例如以烷氧基形式，特别是甲氧基，因为这些是易于制备的并且所述保护是宽范围的。然而该方法的缺点是保护基团只能在剧烈的反应条件下去除。为了所述烷基芳基醚的去烷基化，多种反应和试剂是已知的，其中——没有完全的目的性——最经常使用的那些列举于下通过氯化铝(AlCl3)进行甲氧基苯的去甲基化在1944年被描述。该方法的缺点是在反应过程中产生有毒的甲基氯化物气体；更甚者，取决于所述原料和AlCl3的摩尔比，所述芳香环变得甲基化程度不同(Baddeley，G.J.Chem.Soc，第330页，1944)。还已知醚键的酸断裂通过碘化氢(HI)进行(Coombs，M.M.和Roderick，H.R.Steroids，第6卷，第841页，1965)或通过三溴化硼(BBr3)进行(Bhatt，M.V.和Kulkarni，S.U.Synthesis，第249页，1983)。然而，这些试剂的腐蚀性质和高价格阻碍了这两种方法的工业应用。有人研究了在苯中通过氯化铝进行的多甲氧基苯甲醛(polymethoxy benzaldehide)的区域选择性去甲基化。然而，苯的使用使其难于工业应用(Paul，E.G.和Wang，P.S.-C.J.Org.Chem.，第44卷，第2307页，1979)。在该公开文献中，没有提及甲基以外的烷基的去甲基化，也没有提及稠环芳香醚或甾族化合物的去甲基化。通过吡啶盐酸盐的去甲基化需要极端的反应条件(180-220℃)(Groen，M.B.和Zeelen，F.J.Tetrahedron Letters，第23卷，第3611页，1982)。在乙腈中通过碘化铝(AlI3)的醚键的区域选择性断裂由Bhatt，M.V.和Babu，J.R.Tetrahedron Letters，第25卷，第3497页，1984描述，并且相同的效果由Node，M.等人，当它们使用氯化铝/碘化钠试剂对时，发现(Chem.Pharm.Bull.，第31卷，第4178页，1983)。三甲代甲硅烷基碘化物试剂对数种醚的作用由Jung，M.E.和Lister，M.A.研究(J.Org.Chem.，第42卷，第3761页，1977)，而Winterfeldt，E.(Synthesis，第617页，1975)在他的试验中采用氢化二异丁基铝试剂(DIBAH)。Stein，R.P.等人使用碘化甲基镁用于酸敏感甾族化合物的去甲基化(Tetrahedron，第26卷，第1917页(1970))，而Wunderwaldt，M.等人通过用叔丁醇钾/乙硫醇(KOCMe3/EtSH)试剂对处理使在D-环上取代的3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯衍生物去甲基化(Z.Chem.，第21卷，第145页，1981)。在后面的例子中，将六甲基亚磷酰三胺(HMPT)用作溶剂。一种引人注意的试剂对，即2，3，11，12-二环己烷并(dicyclohexano)-1，4，7，10，13，15-六氧杂环十八烷/钾对(或者另外二环己烷并-18-冠-6/钾)被Ohsawa，T.等人(Tetrahedron Letters，第33卷，第5555页，1992)用于使苯甲醚衍生物去甲基化，并且以良好的收率获得产物。Andre，J.D.等人通过使用甲磺酸(MeSO3H)/蛋氨酸(α-氨基-γ-甲基-巯基丁酸)试剂对成功使阿片剂(opiate)衍生物去甲基化(Syn.Commun.，第22卷.第2313页，1992)。然而，甲磺酸的高昂价格和其以30倍过量使用阻碍了它的工业应用。在上面列举的方法中，当使用BBr3的二氯甲烷溶液，DIBAH的甲苯溶液，以及当使用KOCMe3/EtSH或二环己烷并-18-冠-6/钾试剂对时可获得醚键断裂的最佳收率。如上综述的方法是质劣的，因为它们的生产规模的实现并非不困难所述试剂是昂贵的并且所述反应需要极端条件和/或导致差的收率。“强酸/弱亲核剂”试剂对的应用带来了对醚-去烷基化技术的突破。在所谓的Fujita-法中，采用路易斯酸(金属卤化物)和——作为弱亲核剂的——EtSH。在这种类型的试剂对中，三氟化硼合二乙醚、AlCl3/EtSH和三溴化铝(AlBr3)/EtSH给出最有前景的结果(Node，M.等人J.Org.Chem.，第45卷，第4275页，1980)。考虑到必要的反应条件、所述试剂的安全应用和最后但并非不重要的试剂的价格，只有用于Fujita醚断裂方法中的AlCl3/EtSH试剂对能实现适当的收率和在工业规模中的合理的成本。除了这些优点，该方法具有数个缺点所述AlCl3/EtSH试剂对需要基于待被去甲基化的醚的量的3-6倍过量使用；当该反应完成时，过量的EtSH(其还用作反应用的溶剂)和乙基甲基硫代醚(其假定在反应中形成)需要通过氧化作用除去；所用的和在该反应中形成的硫代化合物具有低的沸点并且在低浓度下同样具有令人不愉快的气味，这导致增加成本以提供环境可接受的操作，并且任何操作错误都可导致空气污染。为了由避免刺鼻的气味引起的问题，最近已经进行很多努力以改进利用烷基硫醇和芳基硫醇(arilthiol)试剂切断醚键的方法。根据Node的说法(Node，M.等人Tetrahedron Letters，第42卷，第9207页，2001)，在Fujita-法中，刺鼻的EtSH可特别用无味的1-十二烷硫醇(月桂硫醇)替代。该公开文献仅提及收率是出色的，但没有给出其它细节。第一眼看，1-十二烷硫醇的使用似乎是吸引人的，但当考虑到工业规模应用时，有数个问题被提出。1-十二烷硫醇难溶于水(在100g水中0.01g)，但易溶于有机溶剂，这导致在用水处理(work up of)反应混合物的过程中，其包含在与产物相同的相中，即，必须进行另外的分离步骤以除去它。同样的步骤应用于在反应中形成的1-十二烷甲基硫醚。另一方面，1-十二烷硫醇是表面活性剂(一种性质，在其结构中固有的)，其可在相分离步骤中导致困难。对于醚的去烷基化最重要的反应的资料(试剂、溶剂、温度、时间、收率和参考文献)示于下表1中。表1对于醚的去烷基化最重要的已知反应 其中所述参考文献列举与下A/Baddeley，G.J.Chem.Soc，第330页，1944；B/Coombs，M.M.和Roderick，H.R.Steroids，第6卷，第841页，1965；C/Paul，E.G.和Wang，P.S.-CJ.Or本文档来自技高网...
【技术保护点】
通过通式（Ⅱ）的烷基芳基醚的去烷基化而制备通式（Ⅰ）的酚羟基取代的化合物的方法，＊＊＊在所述通式中，Ｒ↑［１］代表直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］具有相同或不同的含义并代表氢或卤素原子、羟基、羧基、硝基、氧代、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、直链或支链烷基或直链或支链烷氧基，或芳基，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］合在一起代表５－７元环或稠合环体系；所述的５－７元环可以是任选被氧代基团取代的部分饱和的环或者可以是不饱和的环；或者所述稠合环体系可与第一个环构成甾族化合物，优选在１７位任选被氧代基团或Ｃ↓［１－６］烷基羰基氧基取代的雌三烯衍生物，所述方法的特征在于，利用硫脲／氯化铝试剂对进行去烷基化。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安德拉斯沃什，约瑟夫杜达什，拉兹罗博尔贝伊，费伦茨哈斯，彼得耶克尔，
申请(专利权)人：里克特格登化工有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]
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