本发明专利技术提供用于抑制血管生成的Ａβ肽片段。本发明专利技术还提供通过给予有效量的Ａβ片段，用于治疗病理性或不需要的血管生成及其相关病症和疾病的方法。在一个具体的实施方案中，肽片段包括序列ＨＨＱＫＬＶＦＦ。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2005年11月10目申请的美国临时申请号60/735,472的权益，其内容通过引用结合到本文中。专利
本专利技术涉及用于治疗由病理性血管生成介导的疾病和病理病症或过程的组合物和方法，该方法包括给予受累于这些疾病、病症或过程的患者全长Aβ肽的生物活性片段。 相关领域描述 阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是西方国家老年性痴呆的主要原因，以胞内神经原纤维缠结的进行性累积、胞外实质老年斑和脑血管沉积物为特征(Sissodia等，F.A.S.E.B.J.9366-370(1995))。老年斑和脑血管沉积物的主要成分是β-淀粉样肽，是由39-43个氨基酸残基Aβ肽组成的聚合形式，由淀粉样前体蛋白(APP)蛋白水解后产生(Naidu等，1995J.Biol.Chem.2701369-1374；Gorevic等，1986J.Neuropathol.Exp.Neurol.45，647-64；Selkoe等，1986J.Neurochem.46，1820-34)。老年斑的主要蛋白质成分是β/A4淀粉样蛋白，是一种42-43个氨基酸的肽。 伴有脑淀粉样蛋白血管病(CAA)的血管病理是晚期AD病例的标准，脑淀粉样蛋白血管病是在尸体解剖时观察到的一种最普遍的异常情况(Ellis等，Neurology 461592-1596(1996))。某些血管病变，例如影响脑内皮和室周白质病变的微血管变性，在大多数AD病例中清晰可见(Ellis等，Neurology 461592-1596(1996)；Kalaria，Ann.N.Y.Acad.Sci.893113-125(1999))。此外，在AD脑微血管和毛细血管中观察到形态变化；具体地说，末端小血管通常具有局灶性收缩及具有不规则形状和排列的平滑肌细胞(Hashimura等，Jpn.J.PsychiatryNeurol.45661-665(1991))。AD脑的毛细血管通常显示出具有不规则收缩的异常的管腔表面(abluminal surface)，并沿其管道扩张(Kimura等，Jpn.J.Psychiatry Neurol.45671-676(1991))。包括正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的功能成像技术揭示，在符合AD临床标准之前个体存在血液灌注不足，表明血管畸形发生在疾病过程的早期(Nagata等，Neurobiology of Aging 21301-307(2000)；Johnson等，Neurobiology of Aging 21289-292(2000))。在包括脑血管损伤(例如创伤性脑损伤、脑卒中和脑动静脉畸形)的其它疾病中，血管生成是主要的反应(Mendis等，Neurochem.Res.231117-23(1998)；Slevin等，Stroke 311863-70(2000)；Hashimoto等，Circ.Res.89111-3(2001))。已知有关AD脑内脑血管损伤多血症的报道，预期会引起血管生成修复反应，尽管在这一领域中的研究甚少。 已经开发出几种测定法以研究参与血管生成过程(粘附、迁移、生长、侵袭和分化)的具体步骤。了解Aβ对血管生成的作用，可能对了解其在AD中所观察到的微脑血管畸形中的作用具有价值。在AD脑内，已知Aβ肽在血管周围形成原纤维沉积物，引起脑淀粉样蛋白血管病(CAA)(Pardridge等，1987J.Neurochem.49，1394-401；Jellinger K.A.，Attems J.2005J.Neurol.Sci.229-230，37-41)。在AD脑内可溶性和沉积性Aβ水平的增加可能引起血管损伤、炎症/神经胶质增生，减少脑血流量(Paris等，2000Ann.N.Y.Acad.Sci.903，97-109；Johnson等，2005Radiology.234，851-9)。多项研究表明，血管功能削弱和血流量减少是AD脑特有的特征(Nicoll等，2004Neurobiol.Aging.25，589-97和603-4；Paris等，2004Brain Res.999，53-61；Beckmann等，2003J.Neurosci.23，8453-9；Farkasm等，2001“Cerebralmicrovascular pathology in aging and Alzheimer′s disease(衰老和阿尔茨海默病的脑微血管病理)”，Prog.Neurobiol.64，575-611)。最近，有研究表明AD中血管生成削弱，这与参与血管分化的基因改变有关(Wu等，2005Nat.Med.11，959-65)。已知在AD转基因小鼠模型中，脑毛细血管密度降低(Paris等，2004Neurosci.Lett.360，80-5；Lee等，2005Brain Res.Bull.65，317-22)。从TgAPPsw小鼠脑获取的内皮细胞和动脉外植体中，在重建的基底膜上，毛细血管样结构形成削弱，表明在TgAPPsw小鼠中血管生成反应的异常变化得到最新的证实(Paris等，2004Neurosci.Lett.360，80-5)。 Paris等人的美国专利公布号2003/0077261公开了Aβ肽可以用作抗血管生成药，而且公开了Aβ肽和APP的序列以及编码它们的核酸序列，这些序列见附图说明图10所附序列表。 在多项不同的体外和体内测定中，血管生成均被Aβ肽抑制(Paris等，2004Angiogenesis.7，75-85)。在体外，人脑微血管内皮细胞接种至基质胶(Matrigel)时，Aβ1-40和Aβ1-42可以剂量依赖性地抑制毛细血管形成，在高剂量时可促使毛细血管变性。还发现全长Aβ肽的突变型(包括1或2个氨基酸置换)，是有生物活性的抗血管生成药。然而，低剂量时，Aβ似乎是促血管生成的(Paris等，2004Angiogenesis.7，75-85；Cantara等，2004F.A.S.E.B.J.18，1943-5)。 专利技术概述 我们预料不到地发现，全长Aβ肽的生物活性片段可用作抗血管生成药。这些抗血管生成Aβ肽片段可用来治疗由不需要和/或不受控制的血管生成介导的病理病症(称为“血管生成性疾病”)，如本文将进一步描述一样。 因此，第一方面，本专利技术提供多种抗血管生成Aβ肽片段以及包含一种或多种该类片段的组合物。在一个实施方案中，生物活性Aβ肽片段的长度可为8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38或39个氨基酸。 在一个具体的实施方案中，抗血管生成Aβ肽片段是Aβ1-28肽片段、Aβ10-35肽片段、Aβ12-28肽片段、Aβ13-20肽片段或其其它的生物活性片段或变异体或同源物。 在一个具体的实施方案中，抗血管生成Aβ肽片段是Aβ12-28，含有氨基酸序列HHQKLVFF或其生物活性片段、变异体或同源物。 在另一个具体的实施方案中，抗血管生成Aβ肽片段是Aβ13-20或氨基酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗血管生成Ａβ肽片段或其变异体或同源物，其中所述片段的长度介于８和３９个氨基酸之间。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D帕里斯，MJ穆兰，
申请(专利权)人：罗斯坎普研究有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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