白果内酯在制备治疗帕金森病药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开一种白果内酯在制备治疗帕金森病药物中的用途，白果内酯对帕金森病大鼠具有治疗作用，其作用机制与双向调控ＮＦ－κＢ的激活、降低细胞内促凋亡蛋白ｐ５３和ｉＮＯＳ的表达、增加抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２和ＨＳＰ６０的表达有关，据此说明白果内酯对帕金森病具有一定的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种白果内酯在制备治疗帕金森病药物中的用途。
技术介绍
1817年，英国医生 James Parkinson报告了第一例帕金森病 (Parkinson's disease, PD)，其主要临床症状为震颤、强直、运动迟缓和姿 势步态异常。如今，PD已成为危害中、老年人健康的位居第二的神经退行 性疾病(Neurodegenerative disease, ND)。从全球范围来看，帕金森病在西 欧、北美的患病率约为70—180/10万人，其年发病率在8—18/10万人。其 中40岁以上的成年人患病率大约为0.1% —0.2%,而65岁以上的老人更高， 其患病率高达1%。国内最新流行病学调查结果显示在55岁以上的中国人 中，其患病率达1%，全国的PD患者约为500—700万。随着人口老龄化， PD的发病率必将进一步上升。帕金森病中神经元退行性病变的细胞和分子机制尚未完全阐明，目前主 要有三种学说(1) 氧化自由基损伤学说有足够的证据表明PD患者多巴胺神经元 受到氧化应激损害。PD患者死后尸检中发现，黑质中一些氧化损害的标志 物质明显增加，包括脂质过氧化物丙二醛及过氧化氢、蛋白质和DNA的氧 化产物碳酰化蛋白等。黑质DA神经元代谢活跃，消耗大量分子氧，以供线 粒体呼吸，产生ATP，线粒体电子传递呼吸链渗漏即可产生活性氧(ROS)， 其次DA在其合成、释放、代谢过程中也伴有ROS的生成，引起氧化损伤。 同时强抗氧化系统GSH-GSSG水平在中脑比其它脑区低。近年来生化分析 研究发现，PD中黑质致密区内铁水平升高，铁代谢紊乱，诱发氧化应激， 导致细胞死亡。(2) 炎症反应近年来诸多学者报道，PD患者脑脊液和黑质纹状体系 统中炎性细胞因子均较健康对照组增高。炎症反应如何诱导DA能神经元变 性的机制不明，目前普遍认为小胶质细胞激活释放的致炎性细胞因子促发的 毒性反应起重要作用。首先，致炎性细胞因子诱导的毒性机制主要是导致 iNOS的激活，iNOS可以介导大量的NO的合成。Himot等研究发现黑质中 表达iNOS的胶质细胞密度与健康组相比明显增高。相应的PD患者CSF中亚硝酸盐亦明显增高，Liberatore等通过研究发现，缺乏iNOS基因的小鼠 可部分对抗MPTP毒性，在基因水平进一步证实iNOS是MPTP导致DA能 神经元变性所必需的；Iravani等也发现iNOS抑制剂可以部分抑制LPS诱 导的DA能神经元变性。NO诱导的神经毒性可能通过几种不同的作用机制 1 .NO可以与超氧自由基反应生成过氧化硝基化合物(ONOO.), ONOO—可 以诱导酪胺酸残基亚硝化生成3-硝基酪氨酸，此外ONOO—还可以启动一系 列的细胞毒性过程。在PD患者、MPTP和LPS模型的动物脑内-硝基酪氨 酸免疫染色均增强进一步支持这一机制。2.NO可以破坏铁稳态平衡，在PD 患者黑质发现铁浓度升高，铁可通过Fentoii反应产生大量毒性自由基。此 外，小胶质细胞源性致炎性细胞因子可以通过结合特定的细胞表面受体，直 接促发细胞内死亡相关信号传递途径。例如，在PD患者中发现胶质细胞表 达TNF-a，而且其受体在黑质均增高。TNF-a可以激活Caspase途径和神 经酰胺途径，而神经酰胺途径不仅能放大Caspase途径而且可以激活NF-k B， NF-ic B的激活可以诱导多种炎症相关基因的表达。Hunot等用免疫组化 方法发现PD患者脑中细胞核内NF-kB呈阳性的多巴胺能神经元数量是正 常人的70倍，提示NF-kB的活化与PD的发病机制密切相关。(3)基因缺陷目前研究发现IO个染色体定位以孟德尔遗传方式与帕 金森病连锁。其中，5个涉及常染色体显性遗传4个以常染色体隐性遗传方 式传递，1个可能属于晚发性散发帕金森病。在这些染色体定位中有4个基 因已被克隆a -synuclein (突触核蛋白)基因、parkin基因、DJ-1基因和 UCH-L1基因。帕金森病主要病理特征是黑质多巴胺能神经元减少，最终导致其在纹状 体的神经末梢退变，导致纹状体的DA含量减少，相应的胆碱能神经元活性 增强，最终导致多巴胺和乙酰胆碱两种递质的平衡失调。表现为静止性震颤、 强直、运动缓慢及姿势步态异常，可伴有智能减退、行为情感异常、言语错 乱等非运动症状以及其它合并症。现有的治疗帕金森运动症状的方法见表1。 YanagisawaN认为21世纪药物治疗帕金森病的进展集中在以下几个方面 新的多巴胺受体激动剂的研究、神经营养因子的研究、特异性酶抑制剂的研 究、肉毒素的应用及咖啡因在PD的新发现。其中除神经生长因子外都不能 保护黑质多巴胺能神经元，神经生长因子虽然在动物实验发现可保护黑质多巴胺能细胞少受神经毒素的损伤，但因其不能透过血脑屏障，必须直接大脑 内注射才能有效，这一问题影响了它的使用。咖啡因是由流行病学调査发现 的，但其神经保护作用在实验室却未得到证实。其它三类是虽然能改善PD 病人的运动症状，但不能根本地保护黑质神经元免于死亡。从上可知，寻找 新的能保护黑质多巴胺能细胞的药物，然后结合现有改善PD运动症状的药 物，可有效地治疗PD,提高PD患者的生活质量和存活年限，但目前为止， 尚无预防或根治帕金森病的有关药物或疗法。表1.现有的治疗帕金森病运动症状的方法<table>table see original document page 5</column></row><table>
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种白果内酯在制备治疗帕金森病药物中的用途。本专利技术的技术方案是白果内酯是从植物叶中提取所得，近年来研究发现白果内酯有多方面的 神经保护作用1. 脑缺血时的神经保护作用提高细胞内细胞色素C氧化酶III亚单位 和NADH脱氢酶I亚单位的mRNA水平、增加线粒体呼吸链3、 4阶段的氧 耗和呼吸链控制速率，从而维持线粒体的氧化磷酸化，稳定线粒体的功能。2. 降低低氧或低血糖时脑脊液中谷氨酸的释放，抑制低氧或NMDA诱 导的磷脂A2的激活、磷脂降解和胆碱外流，抑制GABA (A)受体的激活。3. 降低无血清诱导的鸡胚胎神经元的凋亡，抑制黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统生成的自由基诱导的PC12细胞凋亡，研究发现其能抑制早期氧化应激 诱导的凋亡及减轻Caspase3、 c-myc和p53的激活，减轻NO生成体 3-morpholinosydnonimine对PC12细胞的细胞毒作用，并发现PC12胞内超 氧化物歧化酶和过氧化氢酶的水平升高，降低THP-1巨噬细胞内iNOS的蛋 白和mRNA水平，增加鼠星型细胞中GDNF和VEGF的蛋白和mRNA水平。4.促外周神经再生作用。从上可知，白果内酯具有多方面的神经保护 作用，包括保护线粒体、对抗神经兴奋性毒性、对抗凋亡、抗氧化应激和抑 制iNOS的表达。而PD发病机制中涉及到氧化应激，炎症反应(iNOS的激 活)，因此我们认为白果内酯对PD具有治疗作用。目前在临床上尚未有白果内酯单体制剂，对它的研究还在临床前实验研 究阶段。白果内酯的神经保护作用正逐渐受到重视，但迄今为止，尚未有人 报道白果内酯对帕金森病的治疗作用，本专利技术将首次探讨白果内酯对实验性 帕金森病的治疗作用及其机本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种白果内酯，其特征在于制备治疗帕金森病药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.一种白果内酯，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾振纶，秦正红，赵喜林，梁中琴，殷梦龙，陈仲良，劳安娜，周文轩，郭次仪，
申请(专利权)人：苏州中药研究所，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]