一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂制造技术

一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的卡莫司汀、和缓释辅料和释放调节剂。缓释辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，主要为ｐ（ＬＡＥＧ－ＥＯＰ）、ｐ（ＤＡＰＧ－ＥＯＰ）；释放调节剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合；该抗缓释植入剂在其降解吸收的过程中能将卡莫司汀缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度，因此，单独或与化疗药物及放射治疗等非手术疗法联合，可广泛应用于各期实体肿瘤的治疗，不仅能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，还可增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂，属于药物
(二)
技术介绍
关于癌症的研究虽已取得了较大进展，但其死亡率仍居各种常见死因的前列。在我国每 年约有160万人患癌症，近130万人死于癌症，占总死亡人数的五分之一。癌症发病率逐年上 升且呈年轻化趋势，有资料显示，在不到20年的时间里，我国癌症发病率上升了69%，死亡 率增长了29.4%。据世界卫生组织最新统计，到2020年全球癌症发病率将增加百分之五十， 发病人数增到一千五百万。因此，探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成为目前研 究的热点。多年来，卡莫司汀一直被作为作为治疗脑瘤的首选药物。单独用于治疗其它肿瘤的效果 不清楚。虽然与其它抗癌药联合对某些肿瘤具有一定的作用，但通过常规途径给药所引起的 全身毒副作用限制了其临床应用。为改善其全身毒性和对多种肿瘤的治疗效果，局部缓慢释放表现出极大的优越性，见中 国专利(ZL200410035923. 7; ZL200410035926. 0; ZL200410035924. 1; ZL200410035927. 5; ZL200510042434. 9; ZL200510042433. 4; ZL2005100424800)。然而，现有的缓释剂以PLA及 PLGA等聚酯(polyesters)类高分子为缓释载体，其释药周期较短，对于进入休眠期的肿瘤 细胞作用较差，因此对残存肿瘤细胞的作用较差。(三)
技术实现思路
基于对现有技术的考査，本专利技术对现有辅料和可能影响药物释放的缓释调节剂进行了大 量比较，结果发现卡莫司汀在聚磷脂类高分子中，特别是当聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯( p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p (DAPG-EOP))等聚磷脂与缓释调节剂存在 的条件下，具有较稳定的释放行为，对宫颈癌、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺 癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等实体肿瘤具有较为明显的作用效果。进一步研究发 现卡莫司汀局部缓释对甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺 癌等其它颅外实体肿瘤也具有很好的治疗作用。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久 而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。无论是体内外释药行为还是全身毒性或治疗效果，特定剂量的缓释调节剂的添加均表现出意想不到的效果。本专利技术针对现有技术的不足，提供一种缓释植入剂，用于治疗多种实体肿瘤。 本专利技术治疗实体肿瘤的缓释植入剂，包括抗癌有效成分和缓释辅料，其中抗癌有效成分 为卡莫司汀(Melphalan或Melfalan)。该缓释植入剂由下列之一的成份组成，均未重量百分比(1) 卡莫司汀 1%-40%(2) 缓释辅料 45%-98.9%(3) 释放调节剂 0. 1%-15% 总量为100%。其中，卡莫司汀可为其各种盐，以其盐酸盐为优选；卡莫司汀在缓释植入剂中的重量百分比为1%-40%，以5%-30%为优选，以10%-25%为最有选。缓释辅料为聚磷脂，可选自，但不限于，聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)或聚(L-丙交 酯-co-磷酸丙酯)；其中，聚磷脂的分子量峰值为500-5000、 5000-10000、 10000-25000、 25000-35000或 30000-50000，以5000-10000、 10000-25000、 25000-35000或30000-50000为优选，以 10000-25000、 25000-35000或30000-50000最有选；释放调节剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、 胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合；以甘露醇、山梨醇、甲壳素、钠盐、 软骨素为优选；释放调节剂在缓释植入剂中的重量百分比为O. 1%-15%，以0.5%-10%为优选 ，以1%-8%为最有选。缓释植入剂的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、 病情进展情况及治疗反应。但其原则是在能够降低肿瘤细胞的修复能力，增加化疗作用效果 的同时并不明显增加药物的毒性反应。有效剂量为O. l-300毫克/患者，以l-100毫克/患者为 理想，以2-50毫克/患者为最理想。本专利技术可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可制成各种剂型，如， 但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及植入缓释剂等，其中植入剂主要 为缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、微球、纳 米球、片状、球形、块状、针状、棒状及模样；可经各种途径给药，如动脉、皮下、肌肉、 皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，如肿瘤所在部位、是否手术或转移、肿瘤体积大小、肿瘤类 别、病人年龄、身体状况、生育状况及要求等。为于肿瘤所在部位获得有效药物浓度，可选 择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔 (intrapleural)及椎管内(intraspinal)给药，也可脏器内放置，如肠腔内、膀胱内、宫腔 内、阴道内、胃内及食道内等。在各种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周 注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔放置缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵、缓释胶 囊、缓释剂、植入剂及缓释植入剂。可用任意的方法制备。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详 细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法:如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混 合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然 后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分 散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v) 冷冻干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌缓释植入剂也可包装 脂质体中。缓释植入剂的有效成分可均匀地包装于整个缓释辅料中，也可包装于载体支持物 中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。缓释植入剂中各组份及其在缓释植入剂中的重量百分含量优选下列之一(1) 1%-5%的卡莫司汀、95%-99%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);(2) 5%-10%的卡莫司汀、90%-95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);(3) 10%-15%的卡莫司汀、85%-90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);(4) 15%-20%的卡莫司汀、80%-85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);(5) 20%-35%的卡莫司汀、65%-80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);(6) 1%-5%的卡莫司汀、95%-99%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);(7) 5%-10%的卡莫司汀、90%-95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);(8) 10%-15%的卡莫司汀、85%-90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);(9) 15%-20%的卡莫司汀、80%-85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);(10) 20%-35%的卡莫司汀、65%-80%的聚(L-丙交酯-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂由下列之一的成份组成，均未重量百分比：（１）卡莫司汀１％－４０％（２）缓释辅料４５％－９８．９％（３）释放调节剂０－１５％总量为１００％ ，其中，缓释辅料为聚磷脂，选自聚（Ｌ－丙交酯－ｃｏ－磷酸乙酯）或聚（Ｌ－丙交酯－ｃｏ－磷酸丙酯）；释放调节剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合。

【技术特征摘要】
1.一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂由下列之一的成份组成，均未重量百分比(1)卡莫司汀 1％-40％(2)缓释辅料 45％-98.9％(3)释放调节剂 0-15％总量为100％，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙娟，杨健，
申请(专利权)人：济南帅华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]