抗癌缓释注射剂制造技术

一种抗癌缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为５－ＦＵ增效剂或５－ＦＵ与选自抗肿瘤抗生素、抗代谢类药物、紫杉烷和／植物生物碱的５－ＦＵ增效剂的组合；缓释辅料选自聚乳酸（ＰＬＡ）、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物（ＰＬＧＡ）、乙烯乙酸乙烯酯共聚物（ＥＶＡｃ）、聚苯丙生、ＦＡＤ：葵二酸共聚物之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇、山梨醇、土温８０之一或其组合。缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗癌缓释注射剂及其制备方法，属于药物
具体而言，本 专利技术提供一种含5-FU增效剂或5-FU与其增效剂组合的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射 剂和缓释植入剂。
技术介绍
作为一种常用的化疗药物，5-氟尿嘧啶(5-FU)已广泛应用于多种恶性肿瘤的治 疗，而且作用效果较为明显。然而，其出人意料的神经毒性极大地限制了该药的应用。肿 瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提 供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和 扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期 2497-503 页(2000 年)(Netti PA, Cancer Res. 2000，60 (9) :2497_503)。由于实体肿瘤过 度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织 为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺钼加系 统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.， J SurgOncol. 1998 Oct ；69 (2) :76_82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局 部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题(中国专利)，然而药物植入等手术操作较 复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的 扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细 胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可 促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及 体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y, etal.，Int J Cancer. 2004 ；111(4) :484_93)。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的 制剂和方法便成为一个重要研究课题。
技术实现思路
5-氟尿嘧啶作为一种常用的抗癌药物，已广泛用于治疗多种肿瘤，如脑肿瘤等。然 而，在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度，人们研究 了含5-氟尿嘧啶的药物缓释系统，包括缓释微球(囊)(见(中国专利号ZL00809160. 9 ； 申请号91109723. 6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治疗实体肿瘤及药物释 放的研究”《药物开发技术(Pharm Dev Technol.) 2 (2) 151-60，1997)、缓释植入剂(见 中国专利号ZL96115937.5 ;ZL97107076.8)等。然而，固体缓释植入剂(中国专利号ZL96115937. 5 ；ZL97107076. 8)和现有的如用于治疗脑肿瘤(ZL00809160. 9)缓释微球或美 国专利(US5，651，986)均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。除此之外，许多实体 肿瘤对抗癌药包括5-氟尿嘧啶的敏感性较差，且在治疗过程中容易产生耐药性。本专利技术发 现，本专利技术中提到的药物与5-FU合用可使其抗癌作用相互加强(以下将能使5-FU抗癌作 用相互增加的药物称之为5-FU增效剂)。除此之外，将5-FU或5-FU与其增效剂的组合包 装于特定的缓释辅料中并配以特殊溶媒制成抗癌药物缓释注射剂不仅能够极大地提高肿 瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能 够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本专利技术 的主要内容。本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新的含氟尿嘧啶和/或5-氟尿嘧啶增效剂 的缓释注射剂。本专利技术5-FU缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而 言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60%缓释辅料40-99%助悬剂0.0-30%以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为5-FU增效剂或5-FU与其增效剂的组合，5_FU增效剂选自抗肿瘤 抗生素、烷化剂、紫杉烷和或植物生物碱；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙 酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD:葵二酸(SA)共聚物、 木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其 组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、 表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。抗癌有效成分中的5-FU可为其各种盐，其中以其盐酸盐为优选。抗肿瘤抗生素类药物选自下列之一或组合癌霉素、博来霉素(Bleomycin，平阳霉素、博来霉素A5)、(盐酸)博来霉素、佐 尔博霉素、哌来霉素、硫酸哌来霉素、抗生素、波外定、克拉霉素(Clarithromycin)、阿克 拉霉素(Aclacinomycin A、阿柔比星)、阿克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、克大霉 素、乙酰克大霉素(乙酰贵田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、道诺霉素(正定霉素，柔红 霉素，daunomycin)、依达比星(Idarubicin Hydrochloride，去甲氧柔红霉素)、蛇形菌 素(Diacetoxysciroenol)、盐酸阿霉素(多柔比星，doxorubicin, adriamycin)、三铁阿 MM-^MMM (epiadriamycin)或表柔比星(Epirubicin)、戊柔比星(valrubicin) > 吡柔比星、7-0-甲基诺加-4，-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4，-epiadriamycin), 二乙氧醋酰阿霉素、环霉素，丝裂霉素(Mitomycin)、丝裂霉素C (mitomycin C)、丝林霉 素、放线菌素D (Dactinomycin)、放线菌素C、环孢菌素A、消癌菌素(carzinocidin)、嗜4癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、新制 癌菌素、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、更 生霉素、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿乐盖、新丝菌素(neothricin，neothramycin)、大分 子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、诺卡菌素(nocardin)、诺卡菌红 素(nocardorubin)、诺卡型霄素(noformicin)、诺力口霄素(诺力口拉霄素，nogalamycin ornogaromycin)、丝裂红素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素 E (Polymyxi本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗癌缓释注射剂，由以下成分组成：（Ａ）缓释微球，包括：抗癌有效成分缓释辅料和（Ｂ）溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分为５－ＦＵ和选自植物生物碱的５－ＦＵ增效剂；所述的抗癌缓释注射剂的组分为下列组合之一：（１）抗癌有效成分为２０％５－ＦＵ与１０％长春新碱，缓释辅料为对羧苯基丙烷∶癸二酸为２０∶８０的聚苯丙生，溶媒为１．５％羧甲基纤维素钠和０．５％吐温８０的生理盐水；（２）抗癌有效成分为１０％５－ＦＵ和１０％长春花碱，缓释辅料为分子量峰值为２５０００的聚乳酸，溶媒为含１．５％羧甲基纤维素钠的生理盐水；（３）抗癌有效成分为１０％５－ＦＵ和１０％长春瑞滨，缓释辅料为分子量峰值为３００００的ＦＡＤ与癸二酸共聚物，溶媒为含１．５％羧甲基纤维素钠的生理盐水；抗癌有效成分的重量百分比基于微球，助悬剂的体积重量比基于溶媒。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：高化兰，
申请(专利权)人：济南帅华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]