药物靶向控释纳米粒滴眼液的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种药物靶向控释纳米粒滴眼液的制备方法，属于眼用制剂的制备方法。本发明专利技术是先将一定重量份的药物和可生物降解聚合物溶于有机溶剂中，得溶液Ａ；另将一定重量份的胆固醇改性壳聚糖溶于水中，搅拌、转速得溶液Ｂ；二者混合搅拌至有机溶剂完全挥发为止；经离心分离、水洗、干燥后得到载药聚合物纳米微粒；再按滴眼剂行业的一般制备方法制备滴眼液。本发明专利技术方法制备的滴眼液无需频繁、高浓度地给药就能保证有效的药物治疗浓度，能显著延长药物在眼表作用时间并持续恒定释放，滴眼液中载药微粒在眼表停留时间长达６小时，药效提高同时减少了药物副作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及眼用制剂的制备方法，或以特殊物理形状为特征的医药 配置品。具体是一种药物靶向控释纳米粒滴眼液的制备方法，
技术介绍
许多眼病治疗，尤其是眼前节疾病治疗，要求治疗药物能够达到有效 的治疗浓度并持续作用于眼部。全身给药虽然也可有效地治疗眼部疾病， 但常引起严重的不良反应，如肝、肾等损害等。传统的滴眼液虽然因使 用方便、患者接受性好等优点，已成为眼科临床外用药的首选剂型，但局部给药时反射性泪液分泌、鼻泪管引流，且一般在滴眼4分钟后，药 物在结膜嚢内只有50%, IO分钟后只剩17%,远远低于有效的治疗浓度， 因而需频繁、高浓度地给药。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种药物靶向控释纳米粒滴眼液的制备方法， 本专利技术方法制备的滴眼液无需频繁、高浓度地给药就能保证有效的药物 治疗浓度、延长药物在眼部的作用时间，减少了副作用，提高了药效。本专利技术药物靶向控释纳米粒滴眼液的制备方法包括步骤1. 制备栽药聚合物纳米微粒a. 将1 ~ 100重量份的药物、1 ~ 50重量份的可生物降解聚合物溶于 100 - 200体积份有机溶剂中，得溶液A;b. 将1 - 300重量份的胆固醇改性壳聚糖溶于30 ~ 100体积份的水 中，搅拌6 12小时，转速800 ~ 1400转/分，得溶液B;c. 在-20~30°C、转速800 - 1400转/分条件下搅拌溶液A同时注入 溶液B，继续搅拌至有机溶剂完全挥发为止；d. 将步骤(c )得到的产物在8000 ~ 16000转/分下离心分离、水洗、 干燥后得到栽药聚合物纳米微粒。2. 制备滴眼液以步骤1所得载药聚合物纳米微粒为药物原料，按滴眼剂行业的一般 制备方法制备滴眼液。所述水是蒸馏水或去离子水。所述有机溶剂是丙酮。 所述药物包括脂溶性药物和水溶性药物，可以是治疗免疫源性眼病 的药物(环孢霉素、雷帕霉素等)、治疗青光眼药物(包括皮罗卡品，拉 坦前列腺素等)、治疗白内障和影响物质代谢药(包括白内停、Vbu等)、 眼科抗生素(包括氯霉素、左旋氧氟沙星、万古霉素等)、肾上腺糖皮质激素、局部麻醉药物等。优选药物的重量份为2~50份；可生物降解聚合物优选相对分子质 量10， 000 ~ 100， 000的聚乳酸。为了得到更好的质量效果，更优选搅拌为磁力搅拌；干燥为冷冻 干燥。本专利技术的优点及特点1 .本专利技术方法制备的滴眼液能显著延长药物在眼表作用时间并持 续恒定释放。滴眼液中载药微粒在眼表停留时间可长达6小时。2 .本专利技术方法制备的滴眼液减少了副作用，提高了药效。 3.本专利技术方法操作简单附图说明图l聚乳酸/胆固醇改性壳聚糖载药微粒SEM照片；图2本专利技术滴眼液中药物靶向控释纳米微粒的释放曲线。具体实施方式下面结合附图及实施例对本专利技术做进一步说明。 1 .滴眼液的制备(1 )用电子天平称取聚乳酸2克、环孢霉素A 2克，将二者溶于20ml 丙酮中，搅拌混匀作为油相备用。(2) 用电子天平称取胆固醇改性壳聚糖3克，去离子水12ml，磁力 搅拌下将胆固醇改性壳聚糖溶于去离子水中，继续搅拌10小时，所得溶 液作为水相备用。搅拌转速为1000转/分。(3) 在转速为1200转/分的磁力搅拌下将水相注入油相中，使体 系成为分散均匀的0/W乳状液。(4) 继续搅拌至丙酮完全挥发，得到含有固化纳米微粒的乳液。(5 )将步骤4中得到的乳液分别在8000转/分及15000转/分的速 度下两次离心分离，将得到的微粒用去离子水洗涤2-3遍后置于冷冻干 燥机中干燥，得粉末状产物，即为栽药纳米微粒；备用。(6 )以所得载药纳米微粒为滴眼液制备原料，按行业滴眼剂一般的 制备方法制备成滴眼液。本实施例用胆固醇改性壳聚糖做乳化剂，制备的聚乳酸/胆固醇改性 壳聚糖微粒(见图1)表面含有N元素，平均粒径为283. 6nm，载药量为 40.3%。胆固醇改性壳聚糖可以起到表面修饰的作用，主要分布在微粒表 面而并不包在^t粒内部。由于胆固醇改性壳聚糖为双亲性聚合物，能同 时起到乳化剂和表面修饰剂的作用，而且该聚合物又继承了壳聚糖的生 物相容性，可降解性以及粘膜粘滞性。本方法制得的滴眼液是理想的用于眼科疾病的药物緩释系统。专利技术人对緩释载体系统中的微球或纳米球的表面性质、粒径和粒径分布进行了表征，为形状规整，粒径范围300nm且粒径分布窄的微球。 2.载药微粒的释放特性本专利技术制备的滴眼液的释放曲线，见图2所示。图2是本专利技术滴眼液中药物靶向控释纳米微粒的释放。第1天释放 时有明显的突释现象，释放出的药物量占总释放量的25%。第二阶段为药 物稳定释放阶段，该阶段是载药微粒最主要的药物释放阶段，期间微粒 外PBS逐步扩散到微粒内部并携带药物从内部向外部PBS扩散，同时， 形成载药微粒的PLA逐步降解，促进微粒外液体向内的扩散以及药物向 微粒外扩散，加速栽药微粒的药物释放；该过程由扩散过程与降解过程 共同控制。在药物稳定释放阶段，药物可以在较长时间内维持较稳定药 物释放速度，图2中稳定释放阶段从第3天开始持续到第55天。释放后 期第三阶段，聚乳酸的降解达到一定程度时，载药微粒会发生全面分解, 使药物从载药微粒中全面释放，约从第55天开始，释放速率开始增加， 在70天时粒子中药几乎释放完全。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物靶向控释纳米粒滴眼液的制备方法，其特征在于包括步骤：①制备载药聚合物纳米微粒ａ．将１～１００重量份的药物、１～５０重量份的可生物降解聚合物溶于１００～２００体积份有机溶剂中，得溶液Ａ；ｂ．将１～３００重量份的胆固醇改性壳聚糖溶于３０～１００体积份的水中，搅拌６～１２小时，转速８００～１４００转／分，得溶液Ｂ；ｃ．在－２０～３０℃、转速８００～１４００转／分条件下搅拌溶液Ａ同时注入溶液Ｂ，继续搅拌至有机溶剂完全挥发为止；ｄ．将步骤（ｃ）得到的产物在８０００～１６０００转／分下离心分离、水洗、干燥后得到载药聚合物纳米微粒；②制备滴眼液以步骤①所得载药聚合物纳米微粒为药物原料，按滴眼剂行业的一般制备方法制备滴眼液。

【技术特征摘要】
1. 一种药物靶向控释纳米粒滴眼液的制备方法，其特征在于包括步骤①制备载药聚合物纳米微粒a.将1～100重量份的药物、1～50重量份的可生物降解聚合物溶于100～200体积份有机溶剂中，得溶液A；b.将1～300重量份的胆固醇改性壳聚糖溶于30～100体积份的水中，搅拌6～12小时，转速800～1400转/分，得溶液B；c.在-20～30℃、转速800～1400转/分条件下搅拌溶液A同时注入溶液B，继续搅拌至有机溶剂完全挥发为止；d.将步骤(c)得到的产物在8000～16000转/分下离心分离、水洗、干燥后得到载药聚合物纳米微粒；②制备滴眼液以步骤①所得载药聚合物纳米微粒为药物原料，按滴眼剂行业的一般制备方法制备滴眼液。2. 根据权利要求1所述的药物靶向控释纳米粒滴眼液的制备方法， 其特征在于所述的药物的重量份为2~50份。3. 根据权利要求1所述的药物靶向控释纳米粒滴眼液的制备方法， 其特征在于所述可生物降解聚合物是相对分子质量1Q，GQQ 1Q...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙慧敏，原续波，田恩江，李筱荣，姜伟，
申请(专利权)人：天津医科大学眼科中心，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]