双胍类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术是双胍类衍生物及其制备方法，它具有毒性低和降糖效果好的特点，它采用双胍类化合物与天然的或合成的氨基酸／氨基磺酸，合成结构如（Ⅰ）和（Ⅱ）所示的化合物，将游离的双胍类化合物与氨基酸或氨基磺酸在有机溶剂中进行或水溶液中进行反应生产双胍类衍生物。将游离的双胍类化合物和氨基酸或氨基磺酸的酰氯反应生产双胍类衍生物。本发明专利技术特别适合治疗Ⅱ型糖尿病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及降糖药物
，确切地说它是一种。
技术介绍
糖尿病是严重威胁人民健康的常见病和多发病，我国现有患者3000多万，每年还要新增数百万。据统计此病的发病率有逐年上升的趋势。因此，研制和开发新的治疗糖尿病的药物是当前医药界研发的重点之一。糖尿病大致可分为两种类型I型糖尿病——为胰岛素依赖性疾病；是因为胰岛素分泌不足引起的，必须补充胰岛素以维持血糖正常。II型糖尿病——是非胰岛素依赖性疾病；患者的胰岛素分泌水平并不低，因为体内的胰岛素抵抗作用致使胰岛素的敏感性下降，不能与受体正常结合发挥调节血糖的作用。后者占患者总数的85％以上，必须依靠非胰岛素类降糖药物治疗。双胍类降糖药如二甲双胍、苯乙双胍等是临床上常用的首选药物。但是，这类药物对肝、肾等器官有毒性，限制了它的应用范围。同时患有肝肾功能疾病的患者不宜服用，其他患者长期服用也受限制。该类药物价格便宜深受患者欢迎，降低其毒副作用以满足患者长期服用的需求，是当务之急。中国专利号97103536公开了一种名称为“一种治疗糖尿病的药物及其制备方法”的专利技术专利，它是一种中药复方，其中含有二甲双胍。中国专利号98806224公开了一种名称为“用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病”的专利技术专利，它涉及包含胰岛素敏化剂和双胍类抗高血糖剂的药物组合物。中国专利号99801362公开了一种名称为“含有二甲双胍和格列本脲的固体口服剂型”的专利技术专利，它提高了格列本脲的生物利用度，相当于分开服用二甲双胍和格列本脲所获得的格列本脲生物利用度。中国专利号99802904公开了一种名称为“含有二甲双胍和贝特联合的药物组合物及其在制备降低高血糖药物中的应用”的专利技术专利，它也是用一种可药用盐的形式治疗非胰岛素依赖性糖尿病。
技术实现思路
本专利技术将具有细胞保护作用的氨基酸(或氨基磺酸)与双胍类降糖药物结合在一起，希望能得到毒性低、降糖效果好且具有保护β-胰岛细胞的新药。在这种思想指导下，设计、合成了一系列双胍类化合物与天然的或合成的氨基酸(或氨基磺酸)结合形成的复盐或酰胺(或磺酰胺)。并通过药理实验证明了它们的降糖作用优于二甲双胍盐酸盐，同时对损伤的β-胰岛细胞有一定的修复作用，急性毒性低于二甲双胍盐酸盐。实现了原来的设计思想。所述化合物的结构式如(1)和(2)所示 R1＝H，CH3，PhCH2CH2，...... R2＝H，CH3R3＝Gly.，Ala.，Phe.，Glu.，CysH.，Met.，Taurine，...... R4＝H，CH3，PhCH2CH2，...... R5＝H，CH3R6＝Glycyl，Alanyl，Phenylalanyl，Glutaminyl，Methionyl，Cysteinyl，Tauryl，...... 结构式如(1)的化合物合成路线游离的双胍类化合物+氨基酸或氨基磺酸→复盐该反应可以在有机溶剂中进行也可以在水溶液中进行。结构式如(2)的化合物合成路线游离的双胍类化合物+氨基酸或氨基磺酸的酰氯→酰胺或磺酰胺本专利技术的优点是本专利技术毒性低，降糖效果好。它的降糖作用优于二甲双胍的降糖作用，同时对损伤的β-胰岛细胞有一定的修复作用，急性毒性低于二甲双胍盐酸盐。是一种治疗II型糖尿病——非胰岛素依赖性疾病的良好药物。具体实施例方式实施例合成部分二甲双胍牛磺酸盐(I)的合成(a法)将游离的二甲双胍12.9g(0.1Mol)溶于100ml水中，加入装有电磁搅拌的250ml三颈瓶中在水浴上加热搅拌溶解(温度控制在40-50℃)，同时加入12.5g(0.1Mol)牛磺酸，待溶液澄清后，过滤、浓缩、静止、冷却过夜。滤出无色针状结晶，干燥、称重。得16.5g(I)收率约90％。mp206-208℃。H1NMR(δppm)2.96(6H 2CH3)，3.15-3.19(2HCH2)，3.32-3.36(2H CH2)化合物(I)的合成(b法)分别将0.1Mol的二甲双胍和牛磺酸溶于50ml乙醇中，混合后，回流0.5h。静止、冷却、过夜。抽滤得白色固体16.5g收率约90％。mp206-208℃。利用同样方法可以制得苯乙双胍的牛磺酸盐及其它氨基酸的盐。药理实验部分化合物(I)对小鼠灌胃给药的LD50为4627±604mg/kg(置信限为95％)；对小鼠静脉给药的LD50为392.13±51.25mg/kg(置信限为95％)。利用四氧嘧啶所致糖尿病大鼠模型进行降糖药理实验。化合物(I)给药组分为低、中、高三个剂量组；对照药物是二甲双胍盐酸盐。降糖实验结果如表1所示。表1化合物(I)对四氧嘧啶所致糖尿病大鼠血糖的影响 **P＜0.01(与模型组比较)化合物(I)对四氧嘧啶所致糖尿病大鼠β-胰岛细胞的病理组织学研究(通过观察病理切片)结果表明它对四氧嘧啶所致的β-胰岛细胞损伤有一定的修复作用。权利要求1.双胍类衍生物，其特征在于它采用双胍类化合物与天然的或合成的氨基酸/氨基磺酸，合成结构式如(I)和(II)所示的化合物， R1＝H，CH3，PhCH2CH2，......R2＝H，CH3R3＝Gly.，Ala.，Phe.，Glu.，CysH.，Met.，Taurine，...... R4＝H，CH3，PhCH2CH2，......R5＝H，CH3R6＝Glycyl，Alanyl，Phenylalanyl，Glutaminyl，Methionyl，Cysteinyl，Tauryl。2.根据权利要求1所述的双胍类衍生物，其特征在于双胍类化合物为二甲双胍或苯乙双胍等双胍类化合物。3.一种如权利要求1所述的双胍类衍生物的制备方法，其特征在于将游离的双胍类化合物与氨基酸或氨基磺酸在有机溶剂中进行或水溶液中进行反应生产双胍类衍生物。4.一种如权利要求1所述的双胍类衍生物的制备方法，其特征在于将游离的双胍类化合物和氨基酸或氨基磺酸的酰氯反应生产双胍类衍生物。全文摘要本专利技术是，它具有毒性低和降糖效果好的特点，它采用双胍类化合物与天然的或合成的氨基酸/氨基磺酸，合成结构如(I)和(II)所示的化合物，将游离的双胍类化合物与氨基酸或氨基磺酸在有机溶剂中进行或水溶液中进行反应生产双胍类衍生物。将游离的双胍类化合物和氨基酸或氨基磺酸的酰氯反应生产双胍类衍生物。本专利技术特别适合治疗II型糖尿病。文档编号C07C277/08GK1583717SQ0313412公开日2005年2月23日 申请日期2003年8月20日 优先权日2003年8月20日专利技术者曾昭钧 申请人:沈阳药科大学, 浙江亚太药业股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
双胍类衍生物，其特征在于：它采用双胍类化合物与天然的或合成的氨基酸／氨基磺酸，合成结构式如（Ⅰ）和（Ⅱ）所示的化合物，＊－＊－ＮＨ－＊－ＮＨ↓［２］．Ｒ３（１）Ｒ↓［１］＝Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＰｈＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］， ……Ｒ↓［２］＝Ｈ，ＣＨ↓［３］Ｒ↓［３］＝Ｇｌｙ．，Ａｌａ．，Ｐｈｅ．，Ｇｌｕ．，ＣｙｓＨ．，Ｍｅｔ．，Ｔａｕｒｉｎｅ，……＊－＊－ＮＨ－＊－ＮＨ－Ｒ６（２）Ｒ↓［４］＝Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＰｈＣＨ↓［２ ］ＣＨ↓［２］，……Ｒ↓［５］＝Ｈ，ＣＨ↓［３］Ｒ↓［６］＝Ｇｌｙｃｙｌ，Ａｌａｎｙｌ，Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ，Ｇｌｕｔａｍｉｎｙｌ，Ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ，Ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ，Ｔａｕｒｙｌ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曾昭钧，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，浙江亚太药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]