生产阿来西定的方法技术

本发明专利技术涉及生产阿来西定的方法。本发明专利技术的方法包括：使２－乙基己－１－胺的盐酸盐与１，６－二（Ｎ３－氰基－Ｎ１－胍基）己烷在高沸点溶剂中以熔融状态进行反应，以生成阿来西定。本发明专利技术的方法具有操作简单、便于控制、危险性小、成品率高的优点，非常适于工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生产阿来西定(alexidine)的方法，尤其涉及工业化。
技术介绍
阿来西定，系统命名为l-亚曱基]氨基]己基]曱脒基]-2-(2-乙基己基)胍二氢氯化物(即 l-methylidene ]amino]hexyl]carbamimidoyl]-2-(2-ethylhexyl)guanidine dihydrochloride),具有相当强的广i普抑菌、杀菌作用，是一种较好 的杀菌消毒药，对革兰氏阳性和阴性菌的抗菌作用，即使在有血清、 血液等存在时仍有效。在70年^末期及80年^早期，阿来西定4皮 广泛应用于漱口液，来治疗和防范各种口腔疾病。最近几年来，由 于阿来西定的低毒性和杀菌的广谱性，它被使用在了其他的 一些治 疗上，如作为眼药水或是治疗癌^^。然而到目前为止，^f又有两篇才目关文献(Coburn， R. A. B" P. J.;Evans， R. T.;Genco, R. J.;Fischman， S. L. Jbwma/ o/ AfWc/wa/ C/2em/Wr少1978, 2/, 828-829; 以及Denis M. Bailey, C. G. D., Stephanie J. Hoff, Patsy L. Schulenberg, John R. O'Connor, ; Donald A. Paris, a. A. M. S. Jowma/ o/ MWc/wa/ C7;ew/5tr_y 1984, 27， 1457-1464 )有报道阿来西定的制备方法，它们均釆用了固相的合成 方法<formula>formula see original document page 5</formula>这种方法的好处是环境友好型，不需要溶剂的参与。但是缺点 也是明显的，反应难以控制1 )反应体系不能成为很好的分散系， 乂人而导致终产品的粒度、成分的均匀程度、纯度都难以重复；2) 在反应过程中，反应体系会突然;改热，如果所选取的油浴或其他加 温体系的传导性不好，则会造成反应温度过高，而导致副产物的生 成；3)同上第二个原因，反应的突然;改热，也会造成安全的隐患。这三个^:点给阿来西定的工业化生产带来了^艮大的问题。因此，需要一种便于控制、危险性小、成品率高的方法来合成 阿来西定，以〗更进^f亍工业〗匕生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的 一 个技术问题是现有技术的方法重复性差的问题。本专利技术要解决的另 一个技术问题是现有技术的方法产生副产物的问题。本专利技术要解决的另 一个技术问题是现有技术的方法不安全的问题。本专利技术要解决的另 一个技术问题是现有技术的方法效率差的问题。为了解决上述技术问题，本专利技术提供生产阿来西定(Alexidine ) 的方法，包括使2-乙基己-l-胺的盐酸盐与1，6-二(N3-氰基-Nl-胍基)己烷在高沸点溶剂中以熔融状态进行反应，以生成阿来西定。高沸点溶剂的沸点等于或高于反应物熔融温度，例如，所述高 沸点溶剂的沸点等于或高于140°C,优选等于或高于145°C,进一 步优选等于或高于150°C，还进一步优选等于或高于156。C,更优 选等于或高于160°C,进一步更优选等于或高于170°C，还更优选 等于或高于180°C，例如，高于190。C,高于200。C,高于220。C。高沸点溶剂选自弱才及性高沸点溶剂和非才及性高沸点溶剂中的 至少一种，优选非才及性高沸点:容剂。优选所述高沸点溶剂的偶纟及矩等于或小于2.1D，进一步优选等 于或小于1.8D,更优选优选等于或小于1.5D,还更优选小于等于 1.3D，还进一步优选小于等于l.OD，最优选小于等于0.8D,还最 优选小于等于0.5D,还进一步最优选小于等于0.3D,例如小于等 于二甘醇的偶极矩，还例如小于等于y-丁内酯的偶极矩。所述高沸点溶剂选自高沸点烷烃、高沸点醇、高沸点酯、高沸 点醚中的至少一种，更优选高沸点烷烃、高沸点酯、高沸点醚中的 至少一种，最优选高沸点烷烃，例如优选地选自正癸烷、正十二烷、 二乙二醇二曱醚、二甘醇、Y-丁内酯中的至少一种。反应温度等于或高于140°C,优选范围在140 ~ 180°C,更优选 150~180°C， 152~180。C，还更优选156~180°C，最优选152 ~ 172。C，还最优选160- 172。C。反应物1,6-二(N3-氰基-Nl-胍基)己;^克的浓度为0.01 ~ 10 mol/L,伊乙选0.01—5 mol/L, 4尤选0.05 ~ 5 mol/L，更l尤选0.4 ~ 1.3 mol/L 。2-乙基己-1 -胺的盐酸盐的加入量比反应物1 ，6-二(N3 -氰基-N 1 -胍基)己烷过量。反应日于间为lmin ~ 10h，优选5min 5h， 进一步4尤选5 min ~ 3h，还进一步优选15 min 3h，更优选15 min ~ 2.5h，还更优选15 min 2h, 最优选30min ~ 2h。进一步包括分离和/或提纯步骤。分离和/或4是纯步骤包括萃耳又、再沉淀、重结晶、蒸馏、倾析、 过滤、离心、洗涤、蒸发、汽4是和吸附或者其至少两种的组合，优 选萃耳又、再沉淀、重结晶或其至少两种的组合。优选重结晶采用水作为溶剂。本专利技术引入高沸点有机溶剂进行反应，大大4是高了反应效率。 并且在巧妙的解决了固相反应生成阿来西定的缺点的同时，而且降 低了后处理及提纯的难度。本专利技术的方法具有操作简单，便于控制，危险性小，成品率高 的优点，非常适于工业生产。附图说明图1是本专利技术实施例6所得产品的iHNMR谱图。 图2是本专利技术实施例6所得产品的13C NMR谱图。图3A是本专利技术实施例1重结晶1次所得产品的HPLC谱图。 图3B是本专利技术实施例1重结晶2次所得产品的HPLC谱图。 图3C是本专利技术实施例1重结晶3次所得产品的HPLC谱图。图4A、 4B分别是比较例2重结晶3次所得产品的HPLC谱图及数据。图5A是本专利技术实施例3重结晶1次所得产品的HPLC谱图。 图5B是本专利技术实施例3重结晶3次所得产品的HPLC谱图。 图6A是本专利技术实施例4重结晶1次所得产品的HPLC谱图。 图6B是本专利技术实施例4重结晶3次所得产品的HPLC谱图。 图7A是本专利技术比较例1重结晶1次所得产品的HPLC谱图。 图7B是本专利技术比较例1重结晶3次所得产品的HPLC谱图。 图8A是本专利技术实施例5重结晶2次所得产品的HPLC谱图。 图8B是本专利技术实施例5重结晶3次所得产品的HPLC谱图。 图9A是本专利技术实施例6重结晶1次所得产品的HPLC语图。 图9B是本专利技术实施例6重结晶3次所得产品的HPLC谱图。 图IOA是本专利技术实施例7重结晶1次所得产品的HPLC i普图。 图IOB是本专利技术实施例7重结晶3次所得产品的HP LC谱图。图11A是本专利技术实施例8重结晶1次所得产品的HPLC谱图。 图11B是本专利技术实施例8重结晶3次所得产品的HPLC语图。 图12A是本专利技术实施例9重结晶1次所得产品的HPLC镨图。 具体实施例方式根据本专利技术的一个方面，提供，包括a) 使异辛胺(即2-乙基己-l-胺，英文名2-ethylhexan-l-amine)的盐 酸盐与1,6- 二 (N3-氰基-N1-胍基)己烷(英文名 本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产阿来西定的方法，包括：　使２－乙基己－１－胺的盐酸盐与１，６－二（Ｎ３－氰基－Ｎ１－胍基）己烷在高沸点溶剂中以熔融状态进行反应，以生成阿来西定。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈轶晖，孙健，
申请(专利权)人：北京乐威泰克医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]