含紫杉烷及其增效剂的缓释剂制造技术

一种含紫杉烷及其增效剂的缓释剂为缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为紫杉烷和／或紫杉烷增效剂，紫杉烷增效剂选自磷酸肌醇３－激酶抑制剂、嘧啶类似物和／或ＤＮＡ修复酶抑制剂；缓释辅料选自聚乳酸及其共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚（芥酸二聚体－癸二酸）、聚（富马酸－癸二酸）等；助悬剂选自羧甲基纤维素钠等。缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂不仅能够降低药物的全身毒性反应还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含紫杉烷及其增效剂的抗癌药物缓释剂，属于药物
具体而 言，本专利技术提供一种含紫杉烷和/或紫杉烷增效剂的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和 缓释植入剂。(二)
技术介绍
作为一类常用的化疗药物，紫杉烷已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且作用效果较 为明显。然而，其显著的毒性反应极大地限制了该类药物的广泛应用。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度 均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠 等瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998 年)(Kong Q et al. ， J Surg Oncol. 1998 Oct; 69(2) :76-82)。另夕卜，肿瘤间质中的血 管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不 可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等 细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响《癌症研究》60期2497-503页(2000年) (Netti PA， Cancer Res. 2000， 60 (9) : 2497-503))。所以，单纯提高给药剂量又受到全身反 应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入等手术操作 较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿 瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对抗 癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增 加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长(参见梁等抗癌药物脉冲筛选后增 加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变《国际癌症杂志》 111期484-93页(2C)04年)(Liang Y， et al. ， Int J Cancer. 2004; 111 (4) :484-93))。因此，研究既方便操作，能在肿瘤局部维持高的药物浓度又能增加肿瘤细胞对药物的敏 感程度的制剂和方法便成为当前一个重要课题。(三)
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种含紫杉烷和/或紫杉烷增效剂的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含紫杉烷和/或紫杉烷增效剂的缓释注射剂或缓释植入剂。紫杉烷作为一类新的抗癌药物，国内外已过广泛用于治疗多种实体肿瘤。然而在应用过 程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度，人们研究了含紫 杉烷的药物缓释系统，包括磁性微球(见中国专利号CN200410044113.8; CN200410009233. 4)、缓释微球(囊)(见:中国专利号CN200410023746. 0)和纳米微粒(见 :中国专利号CN200410099292. 5; CN200510002387. 5)等。然而，固体缓释植入剂(中国专 利号ZL96115937. 5; ZL97107076. 8; CN200410084621. 9)、带放射源的微型植入器(中国专 利号CN200510011250. 6)、缓释微球(中国专利号ZL00809160. 9;美国专利US5， 651， 986) 均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。除此之外，许多实体肿瘤对抗癌药包括紫杉 烷的敏感性较差，且在治疗过程中容易产生耐药性。本专利技术发现，许多药物与紫杉烷合用可使其抗癌作用相互加强，以下将能使紫杉烷抗癌 作用相互增加的药物称之为紫杉烷增效剂；除此之外，将紫杉烷或紫杉烷与其增效剂的组合 制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物 浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药 物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新的含紫杉烷和/或紫杉烷增效剂的抗癌缓释剂， 属于药物
具体而言，提供一种含紫杉烷和/或紫杉烷增效剂的抗癌缓释注射剂和 抗癌缓释植入剂。本专利技术紫杉烷缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该 抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A) 缓释微球，包括 抗癌有效成分 0. 5-60% 缓释辅料 40-99% 助悬剂 0.0 — 30%以上为重量百分比禾口(B) 溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。 其中，抗癌有效成分为紫杉烷增效剂和/或紫杉烷增效剂，紫杉烷增效剂选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、嘧啶类似物和或DNA修复酶抑制剂；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇 酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、双脂肪酸与 癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸 )[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之 一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露 醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、 土温40和土温80之一或其组合。抗癌有效成分中的紫杉烷(Taxanes)类抗癌药物主要选自紫杉醇、多烯紫杉醇 (Docetaxel，紫杉特尔、多西他赛)、2'-羟基紫杉醇(paclitaxe1-2' -hydroxy )、 10-去 乙酰紫杉醇(10-deacetyl taxol) 、 7-表-紫杉醇(7-印i-taxol)。以紫杉醇、多烯紫杉醇为 优选。嘧啶类似物选自2， 4， 5-三氨基-6-苄氧基嘧啶(2，4，5-triamino-6-benzyloxypyrimidine) 、 2， 4-二氨基-6-节氧基-5-亚石肖基嘧啶(2， 4-diamino-6-benzyloxy-5-nitrosopyrimidine) 、 2， 4-二氨基-6-节氧基-5-石肖基嘧啶( 2， 4-diamino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidine， DBNP) 、 2， 4-二氨基-6-节氧基-5-溴基嘧 啶(2， 4-diamino-6-benzyloxy-5-bromopyrimidine) 、 2-氨基-4-节氧基-5-石肖基嘧啶( 2-Amino-4-benzyloxy-5-nitropyrimidine， ABNP) 、 2-氨基-4-节氧基-6-甲基-5-石肖基嘧啶 (2-Amino-4-benzyloxy-6-methyl- 5-nitropyrimidine， AB丽P) 、 2， 4-二氨基-6-节氧基 -s-三嗪(2， 4-Diamino-6-beiizyloxy-s-triaziiie) 、 2-氨基-04-节基喋啶( 2-amino-04-benzylpteridine) 、 2-氨基-04-节基-6， 7-二甲喋啶( 2-amino-04-benzyl-6， 7-dim本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含紫杉烷及其增效剂的缓释剂，为缓释注射剂，由以下成分组成：（Ａ）缓释微球，包括：抗癌有效成分０．５－６０％缓释辅料４０－９９％助悬剂０．０－３０％以上为重量百分比和（Ｂ）溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分为紫杉烷和紫杉烷增效剂，紫杉烷增效剂选自ＤＮＡ修复酶抑制剂；紫杉烷主要选自紫杉醇、多烯紫杉醇、２’－羟基紫杉醇、１０－去乙酰紫杉醇、７－表－紫杉醇；缓释辅料选自聚乳酸、聚乳酸酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚（芥酸二聚体－癸二酸）、聚（富马酸－癸二酸）、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温２０、吐温４０和吐温８０之一或其组合，在２０℃－３０℃时，助悬剂的黏度为１００ｃｐ－３０００ｃｐ。

【技术特征摘要】
1. 一种含紫杉烷及其增效剂的缓释剂，为缓释注射剂，由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％缓释辅料 40-99％助悬剂0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分为紫杉烷和紫杉烷增效剂，紫杉烷增效剂选自DNA修复酶抑制剂；紫杉烷主要选自紫杉醇、多烯紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇；缓释辅料选自聚乳酸、聚乳酸酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合，在20℃-30℃时，助悬剂的黏度为100cp-3000cp。2.根据权利要求l所述之缓释剂，其特征在于DNA修复酶抑制剂选自 下列之一或其组合(a)咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡 喃-4-基、2- (4-吗琳基)-8-苯基色酮、1- (2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)、 激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、苯基丁酸盐、甲胺、甲氧胺 、羟基胺、二甲胺四环素、O-羟基胺、O-甲基羟基胺或O-S-氨氧丁基羟基胺；(b) 3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1 (2H)-苯甲酰胺、聚合酶 抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺 、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香 基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-- (4-羟甲基苯基)-1H-苯 并咪唑-4-羧酰胺、2- (3-甲氧苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或 2- (4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺；(c) 氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六环核喜 树碱或四并苯羧酰胺。3.根据权利要求l所述之缓释剂，其特征在于抗癌缓释注射剂的抗癌 有效成分为(a) 2-40%的紫杉醇或多烯紫杉醇与2-40%的渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2- (4-吗琳基)-S-苯基色酮、1- (2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥 亚乙基)、激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、苯基丁酸盐、甲胺、甲氧胺、羟基胺、二甲胺四环素、o-羟基胺、o-甲基羟基胺或o-s-氨氧丁基羟基胺的组合.(b) 2-40%的紫杉醇或多烯紫杉醇与2-40%的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲 氧异喹啉-1 (2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉燕，
申请(专利权)人：济南康泉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]