载抗纤溶药缓控释给药系统、构建及其应用技术方案

本发明专利技术是一种纤溶酶原激活物缓控释剂的给药系统，构建方法和用于制备高血压脑出血微侵袭术后辅助药物用途。载纤溶酶原激活物的普朗尼克缓控释给药系统是由浓度范围在５～５０，０００ＩＵ／ｍｌ的注射人用纤溶酶原激活物和浓度范围在１０～４０％的普朗尼克水溶液构成。先制备浓度为１００ＩＵ／ｍＬ的纤溶酶原激活物溶液，取１１１毫克～６６６毫克普朗尼克溶于１升纤溶酶原激活物溶液，１２～２４ｈ后Ｐｌｕｒｏｎｉｃ完全溶解，在漩涡混合器上处理１～１０ｍｉｎ，常温下形成浓度在１０～４０％的载纤溶酶原激活物普朗尼克缓控释给药系统。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属凝胶材料和药物结合
，涉及一种载抗纤溶药缓控释给药 系统、给药系统的制备和应用。
技术介绍
高血压性脑出血(hypertensive intracerebral hemorrhage, HICH)是一 种严重危害人类生命健康的疾病，其致残率和死亡率远高于其它卒中类型，随着 人口进一步的老龄化和HICH发病的年轻化，如何降低HICH的发病率，减少其致 残率和死亡率，已成为迫在眉睫需要解决的问题。随着神经影像技术的飞速发展，微侵袭治疗日益渗透到神经外科的各个领域，尤其是神经导航技术和神经内窥镜 的应用，对于减少HICH手术本身造成的危害和降低致残率等方面有着更为广阔 的作用。在微侵袭手术治疗HICH术后常规清除残余血肿的治疗方法是血肿腔内 逆行注入纤溶酶原激活物，如尿激酶(Urokinase, UK)，重组链激酶(r-SK)等。据报道，在HICH的外科治疗中纤溶酶原激活物的应用时间和应用剂量临床 上并未达到统一规范的标准，但均为术后应用，临床上报道为5000 12500IU Bid 或Tid的应用，多次应用有可能增加颅内感染的可能。如能在手术中一次给药， 达到清除血肿的目的，则可以减少颅内感染的机会，利于患者的早期恢复。临床 上，由于纤溶酶原激活物起效快，半衰期短；术中应用有再出血的可能，所以还 不能在术中应用纤溶酶原激活物。本专利技术的目的就在于制备一种纤溶酶原激活物 缓控释制剂的纳米缓控释给药系统，使之应用于HICH的微侵袭外科治疗之中。将常规治疗药物纳米化，可大大增加药物颗粒的表面积，使之与组织的接触 面积增大，从而提高药效，并能减少用量及降低副作用。根据基础和临床研究普 朗尼克(Pluronci)是可以满足临床要求，用来包裹纤溶酶原激活物，形成纳米颗 粒，建立一种通过超声引发来控制纤溶酶原激活物释放的给药系统。此纳米材料 在包裹抗肿瘤药物(阿霉素等)的研究中广泛应用，在纤溶酶原激活物方面并无相关应用和报道。目前本专利技术已对Pluronic进行了细胞毒性实验检测，和动物 皮肤刺激实验检测，证明其安全性。同时对胶束的载药量和包封率进行测定和评 估；在体外实验检测和血凝块溶解实验中以及大鼠的动物实验中均取得了明显效 果。Pluronic无毒、无刺激、无免疫原性,是一种安全的药物载体。具有如下特 征l.常温溶解后自组装形成可以包裹药物的溶胶，直径在几十纳米；2.这种材 料具有温度敏感的特点，常温下是溶胶，体温下转变成凝胶；3.超声可以引发胶 束释放所包含的药物。在低于临界胶束浓度(CMC)下，共聚物的分子以单聚体 的形式分散在溶液中，在高于临界胶束浓度时，单聚体聚合形成的胶束占主体。 在体温附近的转化点使含有药物的在低于体温时呈溶胶状态，而在体温状态下呈 凝胶状态，有利于保护药物及起到缓控释药物的作用，通过一定频率和功率的超 声应用于所制备的给药系统，使其包封在内的药物释放，达到临床所需的浓度。 应用超声的特点在于无侵害性，能够穿过机体组织，集中超声能量，达到细微 控制。综上所述，本专利技术通过新型的表面活性材料Pluronic和纤溶酶原激活物相 作用制成的载纤溶酶原激活物Pluronic缓控释给药系统，在高血压脑出血的动 物实验研究中，低频超声对药物的释放可以达到满意的控制，为HICH的微侵袭 外科治疗提供更好的辅助纤溶治疗方法。专利技术目的本专利技术为提供一种纤溶酶原激活物缓控释剂的给药系统。本专利技术的另一目的是提供构建上述纤溶酶原激活物缓控释剂的给药系统的 方法。本专利技术的目的还提供上述纤溶酶原激活物缓控释剂的给药系统的用途，通 过超声引发控制纤溶酶原激活物的释放，促进体内外血肿的溶解。
技术实现思路
本专利技术的提供的一种载纤溶酶原激活物普朗尼克(Pluronic廣控释给药系统， 是由浓度范围在5~50, 000IU/ml的注射人用纤溶酶原激活物和浓度范围在10~40%的Pluronic水溶液构成。克服纤溶酶原激活物作用时间短， 一次作用的缺 陷，使纤溶酶原激活物和纳米技术结合，缓慢释放，并应用超声引发技术控制纤 溶酶原激活物释放。所述的Pluronic (BASF公司)是F127、 F108、 F68或P105等的浓度范围在 10~40%，与水溶性药物相结合，可以形成常温下是液态的溶胶，随着温度的升高， 转化为固态的凝胶。先制备浓度为100 IU /mL的纤溶酶原激活物溶液，取111 毫克~666毫克普朗尼克溶于1升纤溶酶原激活物溶液，12~24h后普朗尼克完全 溶解，常温下形成浓度在10~40%的载纤溶酶原激活物普朗尼克缓控释给药系统， 在漩涡混合器上处理1 10min。所述的纤溶酶原激活物是尿激酶、重组链激酶或人组织型纤溶酶等。 本专利技术所要制备的载纤溶酶原激活物Pluronic缓控释给药系统，先制备浓度 为100 IU /mL的注射用纤溶酶原激活物(人用)溶液，和Pluronic水溶液在常 温下混合，彼此发生先溶胀再溶解的过程，以物理作用结合，Pluronic形成网格 的分子结构，结合纤溶酶原激活物，12~24h后Pluronic完全溶解，常温下形成 浓度在10~40%的载纤溶酶原激活物Pluronic缓控释给药系统，溶胶状，可流动， 澄清透明。在漩涡混合器上处理1 10min，制成常温下为溶胶的载药系统。 形成缓控释给药系统，超声应用后，可使制备的给药系统分子结构摆动，网格中 的纤溶酶原激活物释放，发挥其自身的促进纤维蛋白酶原溶解的作用。该载纤溶酶原激活物Pluronic缓控释给药系统，超声的频率为10kHz 10MHz。 本专利技术的创新点在于把纳米技术应用于临床，将Pluronic和纤溶酶原激 活物相结合，制成可以为超声引发释放药物的载纤溶酶原激活物缓控释给药系 统；所制备合成的载纤溶酶原激活物缓控释给药系统对于HICH的微侵袭手术治 疗具有重要的辅助作用，使HICH的手术更安全，并减少手术后可能的并发症。 载纤溶酶原激活物Pluronic缓控释给药系统可用于制备高血压脑出血微侵袭术 后辅助药物。所述的载纤溶酶原激活物Pluronic缓控释给药系统的应用，是在超 声频率为10kHz 10MHz的引发下释放药物的载纤溶酶原激活物缓控释给药系统。附图说明图1载尿激酶PluronicP-105的体外试验(不同时间段应用超声对载药系统的影 响)；图2超声控制载尿激酶PluronicP-105给药系统体外释放的数据统计；图3超声控制载尿激酶PluronicP-105给药系统体外助溶血肿的作用；图4超声控制载尿激酶PluronicP-105给药系统的动物实验； 图5: Pluronic不同温度下性状发生变化；图6:超声作用机理示意图超声开始，自组装结构被破坏，药物释放；超声停止，自组装 结构重新形成，重新俘获未作用的药物；图7:各组标本的比较图7- 1:假手术组，仅有轻微的针道损伤。图7-2单 纯血肿组①术后第3天，有明显脑水肿，有明显占位效应；②术后第7天， 脑水肿有所消退。图7-3单纯UK组①术后第24h，血肿周围伴有轻微脑水 肿，有占位效应；②术后第3天，脑水肿消退，血肿部分吸收。图7-4NP-UK 组图①、③，术后第24h，脑水肿较明显，有明显占位效应；②、 术后7天，轻微脑水肿，血肿大部分吸收。图8本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种载纤溶酶原激活物的普朗尼克缓控释给药系统，是由浓度范围在５～５０，０００ＩＵ／ｍｌ的注射人用纤溶酶原激活物和浓度范围在１０～４０％的普朗尼克水溶液构成。

【技术特征摘要】
1、一种载纤溶酶原激活物的普朗尼克缓控释给药系统，是由浓度范围在5～50,000IU/ml的注射人用纤溶酶原激活物和浓度范围在10～40％的普朗尼克水溶液构成。2、 按权利要求1所述的载纤溶酶原激活物普朗尼克缓控释给药系统，其特 征是所述的普朗尼克是F127、 F108、 F68或P105。3、 按权利要求1所制备的载纤溶酶原激活物普朗尼克缓控释给药系统，其 特征是所述的纤溶酶原激活物是尿激酶、重组链激酶或人组织型纤溶酶。4、 按权利要求1所述的载纤溶酶原激活物普朗尼克缓控释给药系统的制备， 其特征是先制备浓度为...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘卫东，段友容，莫非，祝蕾，
申请(专利权)人：上海市肿瘤研究所，上海市浦东新区浦南医院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]