温郁金提取物脂肪乳注射剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术温郁金提取物脂肪乳注射剂及其制备方法和用途涉及温郁金提取物的新注射剂型，更具体地说涉及脂肪乳剂型及该剂型的制备方法和用途。本发明专利技术温郁金提取物脂肪乳注射剂含有从温郁金挥发油中经填料式真空精馏装置精馏或分子蒸馏仪提取总倍半萜烯类含量≥７０ｗｔ％的提取物、大豆磷脂、大豆油、甘油和注射用水，将提取物和大豆磷脂加入大豆油中，升温成油相，将该油相加入到含甘油的水溶液，经高压均质化处理，直到获得分散相平均粒径≤１微米的稳定水性分散体为止，从而制得注射剂。本发明专利技术的温郁金提取物脂肪乳注射剂显著提高了药物制剂的药效，并且减少了在静脉注射应用中的刺激性，提高了稳定性。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及温郁金提取物的新注射剂型，更具体地说涉及脂肪乳 剂型。本专利技术还涉及该剂型的制备方法和用途。 现有技术近年来，在抗癌天然药物研究领域中的许多研究人员都致力于研究紫杉醇、榄香烯各种异构体、姜黄提取物、温郁金提取物等的抗癌 活性和这些药物的各种制剂形式。榄香烯是存在于某些植物中的 一种倍半辟类化合物，拉丁名为 Elemenum,英文名为Elemene,化学名是1-曱基-1-乙烯基-2， 4-二异 丙烯基环己烷，分子式(:151。榄香烯有多种异构体，这些异构体中卩-榄香烯，S-榄香烯，Y-榄香烯已被证实有抗癌活性。榄香烯是可以 从植物温郁金(Curcuma Wenyujin Y. H. Chen et C. 1 ing)的才艮茎(俗 称温莪术)的挥发油中提取的化合物，或是从植物香茅(Cymbopoqon c i t ra t u s (DC ) S t a p t)的油中提取的化合物，例如从香茅油中除掉柠 檬醛、香茅醇之后余下的混合油状物，提取的化合物实际上是包含卩-榄香烯的榄香烯异构体混合物。上述植物温郁金与另外两种可作为天然药物使用的植物莪术和 姜黄同属于姜科植物类群，产于中国的广东、四川、福建、广西、浙 江等省。包含榄香烯的植物有温郁金、香茅、水菖蒲、土木香、人参等50多种，其中香茅是在中国分布广、资源充足的植物。目前，榄 香烯类化合物主要从温郁金油和香茅油中提取。有许多文献涉及直接采用天然药物制备防治癌症的草药制剂，例如中国专利公开CN1216256A公开了治疗肝癌的草药制剂，它包括含 有白花蛇舌草、姜黄，虎杖和山豆根的提取物作为主要天然药物的可 注射组合物(A)和含有白花蛇舌草、重楼、虎杖、山豆根、龙胆草、 大黄、连翘、赤芍、姜黄和石菖蒲的提取物作为主要天然药物的口服 组合物(B)。在中国专利公开CN1302559中公开了姜黄素制剂，它是通过制备 在水可混合的有机溶剂中或水和水可混合的有机溶剂的混合物中的 姜黄素分子分散体，然后向该溶液添加保护胶体水溶液，姜黄素的疏 水相形成毫微分散相。最终的制剂形式主要是水性分散体或干粉，在 优选的情况下粒径小于1Qym。在CN1200266A中公开了通过二次分馏从香茅油中^是取p-榄香烯 的方法。在中国专利公开CN1247756A中公开了用于治疗恶性胂瘤的姜郁 注射液，其中姜黄与郁金的重量比为50-60: 50-40，该注射液是一种 简单的混合物。中国专利公开CN1076613A涉及揽香烯乳注射液及其制备方法， 该注射液是一种乳状液，平均粒径一般不超过15微米，特别不超过 2微米。中国专利公开CN1244389A涉及榄香烯注射液及其制备方法，该注射液是一种简单混合物，不是脂质体。中国专利公开CN1110134A涉及脂质体制备工艺及制剂，其中特别描述了榄香烯脂质体注射液制备方法和由该方法获得的榄香烯脂质体注射液，榄香烯的包封率达85%以上，但没有给出有关脂质体的平均粒径的数据。从制备方法可以判断该脂质体具有较大的平均粒 径。中国专利公开CN1221607A涉及利用C02的临界或超临界方法来 制备脂溶性药物脂质体的工艺和所制备的榄香烯脂质体注射液，虽然 榄香烯的脂质体的包封率很高，但脂质体的平均粒径同样太大。以上这些文献所公开的制剂在贮存稳定性和抗癌活性上都存在 着不足。另外，在一些专利文献中还公开了榄香烯的各种衍生物和榄香烯 金属络合物。例如，在CN11531158A中公开了一种榄香烯金属络合物 和它作为抗癌药物的使用。CN1153167A涉及榄香烯含氮衍生物及其 作为抗癌药物的用途。CN1153168A涉及榄香烯羟基类衍生物及其作 为抗癌药物的用途。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供温郁金提取物脂肪乳注射剂。 本专利技术的另 一个目的是提供该注射剂型的制备方法。 本专利技术的再一个目的是提供温郁金提取物脂肪乳注射剂用于制 备治疗癌症或缺血性中风的药物注射剂的用途，这些注射剂型用于緩 解肿瘤疼痛的用途，以及用于抑制和/或治疗肿瘤的用途。本专利技术提供这些药物的新剂型。以温郁金提耳又物作为原料分别制 备成脂肪乳剂型。这些剂型的平均粒径一般小于或等于l微米，甚至 小于或等于100纳米。附图简述附图说明图1是实施例1的1A制剂的透射电镜照片。 本专利技术的详细说明现有
中已经知道榄香烯某些异构体、姜黄提取物、温郁 金提取物具备抑制肿瘤的作用， 一些文献公开了这些天然药物的各种 制剂形式(或剂型)，例如脂质体、乳剂、脂肪乳等制剂。但是，由于 这些剂型的平均粒径普遍较大，注射到人或动物体内后会引起人或动 物体内的各种反应，例如刺激性大，有时候发生溶血现象。本专利技术人经过多年的研究工作，发现将倍半辟烯类化合物或从植 物中提取的含倍半萜烯类的提取物制成平均粒径《1微米或< 100纳 米的各种注射剂型，其中包括脂质体剂型，纳米脂质体剂型，前体脂 质体剂型，长循环脂质体剂型，长循环纳米脂质体剂型，纳米微乳剂 型，静脉乳剂型，脂质纳米微球剂型，脂肪乳剂型等，可以克服现有 技术的注射制剂中的诸多问题，尤其本专利技术的这些剂型在静脉注射应 用中大大减少了刺激性，它们的稳定性得到进一步提高。本专利技术的新 剂型显著提高了药物制剂的药效，但这些剂型的抑制癌细胞的机理目 前还不是十分清楚。本专利技术人根据大量的试验结果作出以下推测由 于本专利技术制剂具有小的平均粒径并且具有特殊的表面性质(例如亲水 /亲脂平衡，表面电荷等)，使得这些制剂中的药物(或活性成分)对癌细胞有较强的亲和力，能够充分附着于癌细胞上，让活性成分直^妄作 用于癌细胞，达到抑制或杀灭癌细胞的效果。另夕卜，发现，纳米粒度 的制剂起效快，防止癌细胞转移方面有一定效果。同时，尽管本专利技术制剂具有小的平均粒径，但是所获得的各种剂 型的制剂同时具有高的稳定性，它们在长时间的贮存中不会发生凝聚 问题，使得可以较长时间进行贮存而不降低稳定性。本专利技术提供温郁金提取物脂肪乳注射剂，它含有从温郁金植物 中经填料式真空精馏装置精馏或分子蒸镏仪提取的具有总倍半辟烯 类含量》70wty。的提取物、大豆磷脂、大豆油、甘油和注射用水，该 注射剂是一种水性分散体，分散相的平均粒径<1微米，其中提取物 占最终配制剂总量的0. 08 ~ 0. 8wt % ，大豆磷脂占0. 8 ~ 2. 5wt % ,大 豆油占8 ~ 12wt % ,甘油占1. 8 % ~ 2. 8wt % ,注射用水加至5000ml, 温郁金提取物脂肪乳注射剂中倍半萜烯类活性成分的最终浓度为 l_10mg/ml。本专利技术提供温郁金提取物脂肪乳注射剂的制备方法，它包括下述 步骤(1 )、从温郁金挥发油中经填料式真空精馏装置精馏或分子蒸馏 仪提取总倍半辟烯类含量> 70wt。/。的提取物；(2)、将步骤(1)获得的提取物按照提取物与大豆磷脂加入大 豆油中，升温成油相，将该油相加入到含甘油的水溶液，经高压均质 化处理，直到获得分散相平均粒径《1微米的稳定水性分散体为止， 从而制得注射剂，其中提取物占最终配制剂总量的0. 08wt% ~ 0. 8wt%,大豆磷脂占0. 8wt% ~2. 5wt%，大豆油占8~12wt%，甘油占 1. 8wt % ~ 2. 8wt % ，注射用水加至5000ml ，本文档来自技高网...

【技术保护点】
温郁金提取物脂肪乳注射剂，它含有：从温郁金植物中经填料式真空精馏装置精馏或分子蒸馏仪提取的具有总倍半萜烯类含量≥７０ｗｔ％的提取物、大豆磷脂、大豆油、甘油和注射用水，其特征在于：该注射剂是一种水性分散体，分散相的平均粒径≤１微米，其中提取物占最终配制剂总量的０．０８～０．８ｗｔ％，大豆磷脂占０．８～２．５ｗｔ％，大豆油占８～１２ｗｔ％，甘油占１．８％～２．８ｗｔ％，注射用水加至５０００ｍｌ，温郁金提取物脂肪乳注射剂中倍半萜烯类活性成分的最终浓度为１－１０ｍｇ／ｍｌ。

【技术特征摘要】
1.温郁金提取物脂肪乳注射剂，它含有从温郁金植物中经填料式真空精馏装置精馏或分子蒸馏仪提取的具有总倍半萜烯类含量≥70wt％的提取物、大豆磷脂、大豆油、甘油和注射用水，其特征在于该注射剂是一种水性分散体，分散相的平均粒径≤1微米，其中提取物占最终配制剂总量的0.08～0.8wt％，大豆磷脂占0.8～2.5wt％，大豆油占8～12wt％，甘油占1.8％～2.8wt％，注射用水加至5000ml，温郁金提取物脂肪乳注射剂中倍半萜烯类活性成分的最终浓度为1-10mg/ml。2、 根据权利要求1所述的温郁金提取物脂肪乳注射剂，其 特征在于所述提取物占最终配制剂总量的0. lwt % ~ 0. 5wt % ， 大豆磷脂占1. 2 ~ 2. Owt % ，大豆油占10wt % ,甘油占2. 25wt % ~ 2. 5wt % 。3、 根据权利要求1所述的温郁金提取物脂肪乳注射剂，其 特征在于所述温郁金提取物静脉乳剂中倍半辟烯类活性成分的 最终浓度为2 ~- 7. 5mg/ml。。4、 根据权利要求2所述的温郁金提取物脂肪乳注射剂，其 特征在于所述温郁金^^是取物静脉乳剂中倍半薛烯类活性成分的 最终浓度为2 ~ 7. 5mg/ml。。5、 根据权利要求1 - 4中任一权利要求所述的温郁金提取物 脂肪乳注射剂，其特征在于所述提取物含有相当于倍半辟烯类 总重量的1/50...

【专利技术属性】
技术研发人员：李德山，谢恬，
申请(专利权)人：谢恬，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]