本发明专利技术属于生物医药领域，本发明专利技术所要解决的技术问题是提供ＩＬ－４的一种新用途。具体来讲，是提供了ＩＬ－４在制备治疗慢性肝纤维化的药物组合物中的用途。在用量为０．１ｕｇ／ｋｇ／ｄ～５ｕｇ／ｋｇ／ｄ时治疗述慢性肝纤维化具有好的效果。为慢性肝纤维化的治疗提供了一种新的选择。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及白细胞介素-4 (IL-4)在治制备治疗慢性肝纤维化的药 物组合物中的用途。
技术介绍
肝纤维化是各种慢性肝病进一步发展的共同病理基础，其特征性改变是细胞外基质 (extracellular matrix, ECM)的形成与降解失衡，以致ECM过度沉积而形成纤维化，进而引 起肝小叶改建，假小叶和结节形成，进入肝硬化阶段[l， 2]。多数慢性肝病人都有不同程度 的纤维化，其中25 % 40 %最终发展成肝硬化乃至肝癌。由于肝纤维化是由可逆性病理变化 到不可逆性病理变化的最后环节，阻断肝纤维化就成为慢性肝病治疗中的一个关键问题。在肝纤维化的过程中，自身免疫反应发挥了重要的作用。近年来，有人发现刀豆球蛋白 A (concanavalin A， ConA)可以造成肝细胞损伤从而导致肝纤维化。ConA是一种促有丝分 裂剂，具有促进T细胞增殖的能力。体外试验表明，ConA能加速T细胞分裂。同时，ConA无法 诱导重度联合免疫缺陷症的模型小鼠产生肝损伤，环孢霉素A、他克莫司、皮质激素等免疫 调节剂也能抑制ConA诱导的肝损伤。这些说明，ConA诱导的肝损伤是在T细胞，尤其是 CD4+—T细胞的介导下完成的，这与慢性肝纤维化的形成机制一致。且与其它肝纤维化动物 模型相比较，ConA诱导的肝纤维化特征更接近于人类肝纤维化疾病病变特征。Con A诱导的 肝纤维化模型符合如下原则1、应建立于免疫机制上；2、肝纤维化应该由持续的肝脏损伤 诱导；3、诱导肝纤维化不能建立在直接肝脏毒性机制上，这是目前本领域公认的筛选治疗 慢性肝纤维化药物的动物模型。Kiminori Kimura等利用Con A反复注射建立的小鼠免疫性肝纤维化模型发现，这种免疫 性肝纤维化的主要机理就是由于ConA的诱导作用使y干扰素(Interferon- y ， IFN- y)， 肿瘤坏死因子a (tumor necrosis factor， TNF-a )异常增高，导致肝组织反复损伤，肝纤维 化形成。而且利用抗体的中和试验发现IFN- y和TNF-a在这种模型的发病中发挥关键的作 用[3， 4]。其中IFN- y主要通过释放TNF-a 、白细胞介素(interleukin， IL) - 1 、 6和 -12以及产生反应性氧基和一氧化氮(nitrogen monoxidum ， NO)来介导巨噬细胞控制的炎 症反应，造成肝组织损伤。在此过程中IFN-y/IL-4的比值上升。T. Knittel等的研究还发 现，肝纤维化的形成的起始是通过TNF-a刺激肝星状细胞(h印atic s tellate cell，HSC)中间质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases ，丽P) -3， -9， -10， -13，禾H -14的表 达来完成的[5]。目前治疗肝纤维化的方式有干扰素类(具有很好的抗纤维化效果)、姜黄，白藜戸醇 、水飞蓟素、和沙利度胺和秋水仙素[6]。 Rao等[7]经临床实验证明，干扰素e-la( interferon beta-la， INF P-1 a )对抑制肝纤维化有良好的治疗效果。H. L. Weng等[8]通 过临床研究发现IFN- y对于慢性乙肝有良好的治疗作用，且在临床实验中没有病人出现严 重的副反应。姜黄[9]、白藜戸醇和沙利度胺是新发现的对肝纤维化有一定治疗作用的药物 ，它们是通过下调核转录因子(nuclear factor of kappa B， NF-kB)和各种致炎、致纤维化 的细胞因子来实现的，但现在还缺少相关的临床实验。另外秋水仙素[10]对于减轻肝脏炎症 ，降低肝纤维化程度有一定的效果。国内也研制出了不少治疗肝纤维化的中药制剂，有一定 效果，如扶正化瘀胶囊[ll]，现已获准在美国进入二期临床研究。安珐特[12]对于抗肝纤维 化也有一定的治疗作用。另外甘草皂苷[6]对于保肝降酶有很好的疗效，但其对各种肝炎病 毒的杀灭作用还有待于进一步的临床实验。这些中药制剂的副作用较小，但在制作方面大都 采用传统的生产工艺加工生产，质量控制和疗效判定受到局限。IL-4是一种主要由Th2细胞分泌的细胞因子，它具有促进Th细胞0型(T helperO，Th0) 细胞发育、分化为Th2细胞的功能，被认为是Th2转化的必需因子。目前IL-4主要用于肿瘤的 临床治疗，它能诱导肿瘤免疫并排斥已形成的恶性肿瘤粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)与IL-4联合用药可以治疗 癌症[13]。用量为2. 5mg/kg/d GM-CSF加上0-6. 0mg/kg/d IL-4 ，给药方式为全身给药，治 疗周期为14天。其中IL-4的最大耐受剂量为6.0mg/kg/d，最适剂量为4. 0mg/kg/d。 IL-4的假 单胞菌外毒素融合蛋白(NBI-3001)能治疗恶性胶质瘤[14]，剂量为6mg/mW40ml NBI-3001，给药方式为瘤内点滴注射，治疗周期为26周。IL-4对Thl诱导的器官特异性自身 免疫病具有普遍的治疗作用。此外，还有研究发现，对于严重的顽固性银屑病患者，应用重 组人类白细胞介素-4 (Recombinant Human IL-4 ， rhIL-4)具有明显的临床治疗作用[15] 。IL-4对于软骨降解有直接的保护作用，动物实验表明用IL-18结合蛋白和IL-4融合基因 治疗能使胶原性关节炎(collagen induced arthritis, CIA)病情显著好转[16] ， IL-18结合 蛋白和IL-4融合基因的用药剂量为107pfu/6ml，给药方式为关节内注射，治疗周期为四周。 S. H. Ho等所做的一项小鼠模型实验[17]表明用电脉冲介导IL-4基因转入脾内对于抑制实 验性自身免疫性脑脊髓膜炎(experimental autoimmune encephalomyelitis ， EAE)的发生 方面也有非常重要的作用。IL-4基因的用药剂量为25mg，给药方式为用电脉冲介导IL-4基因转入脾内。目前，并没有IL-4能有效治疗慢性肝纤维化的相关报道。 参考文献 The Merck Manual of Diagnosis and Ther邻y(Seventeenth Edition)SCHWABE R F，BRENNER D A; Mechanisms of liver injury TNF-alpha induced liver injury:role of IKK，JNK，and R0S pathways[J] [M];American Journal of Physiology o Gastrointestinal and Liver Physiology; 290:583-589， 2006Kobayashi S， Seki S， Kawada N， et al. Apoptosis of T cells in the hepatic fibrotic tissue of the rat: A possible inducing role o本文档来自技高网...
【技术保护点】
ＩＬ－４在制备治疗治疗慢性肝纤维化的药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.IL-4在制备治疗治疗慢性肝纤维化的药物中的用途。2. 根据权利要求l所述的用途，其特征在于在所述IL-4的用量为 0. lug/kg/d 5ug/kg/d。3. 根据权利要求l所述的用途，其特征在于在所述IL-4的用量为 0.2ug/kg/d lug/kg/d。4. 根据权利要求l所述的用途，其特征在于所述药物的给药途径为皮下注射给药。5. 根据权利要求l所述的用途，其特征在于所述IL-4的使用时间为1个月。6. 根据权利要求l所述的用途，其特征在于所述IL-4具有SEQ ID NO. 1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏于全，李炯，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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