双氯芬酸钠的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种双氯芬酸钠的合成方法。此方法包括：１．由环己酮经氯化制备２，２，６，６－四氯环己酮（Ⅱ）。２．由邻硝基甲苯与二氧化碳经相转移催化进行羧化反应制备邻硝基苯乙酸（Ⅲ）。３．由化合物Ⅲ在高分子催化剂Ｐｄ／Ｄ－２９６催化进行氢化反应制备邻氨基苯乙酸（Ⅳ）。４．由化合物Ⅳ与化合物Ⅱ经缩合反应制备化合物Ｎ－（２－羧甲基苯基）－２，２，６，６－环己亚胺（Ⅴ）。５．由化合物Ⅴ经芳构化反应和成盐制备双氯芬酸钠（Ⅰ），由邻硝基甲苯计算，总收率为８５％。本发明专利技术方法原料易得，操作简便，反应条件温和，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物化学领域，是一种非甾体消炎镇痛药。
技术介绍
双氯芬酸钠(I)是第三代强效的非甾体消炎解热镇痛药，广泛用于慢性风湿性关节炎、变形脊椎症、神经痛、感冒症候群、咽炎、痛经、手术以及拔牙后的镇痛、消炎等。其抗炎强度与布洛芬和萘普生相媲美。但胃肠道的反应远比萘普生和布洛芬小。具有疗效确切，副作用轻等特点。英国专利1132128、美国专利3558690和费声钱等(医药工业，1979，10，14)叙述了以邻氯苯甲酸为起始原料经Ullmann缩合和脱羧反应制得关键中间体2，6-二氯二苯胺，继而经酰化、关环、水解开环/成盐即得I。此法是我国最早用于生产(I)的合成路线，步骤冗长，收率低，由邻氯苯甲酸到2，6-二氯二苯胺收率仅44％，且脱羧温度高280℃，反应条件苛刻，设备要求高，环境污染严重。总收率仅为15％。德国专利1815802披露了以草酰氯为酰化试剂，通过Stoll法在2，6-二氯二苯胺分子上引入羧甲基合成(I)的方法，此法各步收率均在90％以上，但不足之处草酰氯价贵，设备腐蚀性强，三废污染严重，劳动保护要求高。荷兰专利6604752和日本专利23418描述了用溴苯与2，6-二氯苯胺进行Ullmann缩合反应一步制得了2，6-二氯二苯胺，收率近50％，此法一度为瑞士、日本和国内所采用，但发现除生成主产物外，还尚有少量难以分离的N-苯基-2-氯-6-溴苯胺等副产物生成，后发现这些微量的芳香溴化物在(I)中的存在易引起胃溃疡等副作用，需色谱分离方可得高纯度(I)。1979年，日本专利72152，87748，108844等披露了将邻氯苯乙酸与2，6-二氯苯胺在碘化亚酮的存在下进行Ullmann缩合反应一步制得(I)简捷的方法。我国朱水耕(中国医药工业杂志，1991，22，387)，高学明等(江苏化工，1989，3，19)和傅建龙等(中国医药工业杂志，2000，31，296)均改进了日本专利的方法，收率约为40～45％，此法中邻氯苯乙酸的制备较困难，三废污染较严重，成本高。欧洲专利0380712，世界专利022522先后描述了以苯胺为起始原料，经酰化、醚化、Chapman重排三步一锅反应的制备(I)的合成方法。陈芬儿等(中国医药工业杂志，1998，29，339)对此法进行重大改进，一度为国内生产(I)的通用方法，但此法三废污染严重，劳动保护要求高，总收率大幅度提高。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术的不足，提供一种收率高、成体低，反应环境好的双氯芬酸钠(I)的合成方法。本专利技术在有机磷的催化下，环己酮与氯气在有机溶剂中进行氯化反应制得2，2，6，6-四氯环己酮(II)。在相转移催化剂的催化下，邻硝基甲苯在无机碱的存在下与二氧化碳在有机溶剂中进行羧化反应制得邻硝基苯乙酸(III)。在高分子分散钯催化剂的催化下，化合物III进行氢化反应制得邻氨基苯乙酸(IV)。在酸的催化下，化合物II与化合物IV在有机溶剂中进行缩合反应制得N-(2-羧甲基苯基)-2，2，6，6-环己亚胺(V)。化合物V与无机碱在有机溶剂中进行芳构化反应和成盐两步一锅反应即得双氯芬酸钠(I)。由邻硝基甲苯计算，总收率约为85％。产品质量符合USP、BP、日本药局和中国药典各项标准。其合成路线如下 在本专利技术由有机磷的催化下，环己酮与氯气在有机溶剂中进行氯化反应制得2，2，6，6-四氯环己酮(II)；在相转移催化剂的催化下，邻硝基甲苯在无机碱的存在下与二氧化碳在有机溶剂中进行羧化反应制得邻硝基苯乙酸(III)；在高分子分散钯催化剂的催化下，化合物III进行氢化反应制得邻氨基苯乙酸(IV)；在酸的催化下，化合物(II)与化合物(IV)在有机溶剂中进行缩合反应制得N-(2-羧甲基苯基)-2，2，6，6-环己亚胺(V)；化合物(V)与无机碱在有机溶剂中进行芳构化反应和成盐两步一锅反应即得双氯芬酸钠(I)。本专利技术由环己酮经氯化制备2，6，6-四氯环己酮(II)，氯化反应所用的有机磷催化剂为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丙酯、亚磷酸三丁酯、亚磷酸三戊酯、亚磷酸三苯酯之任一种。环己酮与亚磷酸酯摩尔比为1∶0.01～0.3。反应即可完成。反应所用的有机溶剂可以是环己烷、四氯化碳、石油醚，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。其组成比例没有特别规定。反应温度为40～80℃。亚磷酸酯的结构如下 式中R为C1-C5烷基，芳烷基本专利技术由有机磷催化剂为亚磷酸三乙酯、环己酮与亚磷酸摩尔比为0.1～0.15，有机溶剂为环己烷，反应温度是75～80℃。本专利技术由邻硝基甲苯经相转移催化羧化反应制备邻硝基苯乙酸(III)，反应所用的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾或氢化锂。邻硝基甲苯与无机碱的摩尔比为1∶1.2～3.5。所采用的相转移催化剂为聚乙二醇类。邻硝基甲苯与催化剂的重量比为1∶0.01～0.1。有机溶剂可为四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或芳香烃类。反应温度为50～130℃。本专利技术由无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，相转移剂聚乙二醇类分子量为300～1500，相转移剂为聚乙二醇-600，邻硝基甲苯与催化剂的重量比为1∶0012～0.05，有机溶剂为甲苯或二甲苯，反应温度为100～110℃。本专利技术由化合物(III)经还原反应制备邻氨基苯乙酸(IV)，反应所用的高分子催化剂为高分子分散钯催化剂，如D61-Pd、D72-Pd、D152-Pd、D261-Pd、D296-Pd、D290-Pd、D370-Pd、D401-Pd。氢化压力为常压～1.0Mpa，反应温度为15～110℃。有机溶剂为低分子量的醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或低分子量的酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯，可以是单一溶剂，也可是两者混合溶剂。反应温度为15～100℃。本专利技术由高分子分散钯催化剂是D296-Pd，氢化压力是常压，反应溶剂为甲醇或乙酸乙酯，反应温度为25～35℃。本专利技术由化合物(IV)经缩合反应制备N-(2-羧甲基苯基)-2，2，6，6-环己亚胺(V)，反应所用的酸为浓硫酸、冰醋酸或对甲基苯磺酸。化合物(IV)与酸的摩尔比为1∶0.001～0.05。有机溶剂为芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯和环己烷。反应温度在15～80℃范围内可使反应进行。本专利技术由化合物(IV)与酸的摩尔比为1∶0.01～0.02，有机溶剂为甲苯，反应温度为25～35℃。本专利技术由化合物(V)与无机碱在有机溶剂中进行芳构化反应和成盐两步一锅反应制备双氯芬酸钠(I)，反应所用的无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠，优选的无机碱为氢氧化钠或碳酸氢钠。化合物(V)与碱的摩尔比为1∶2～4.5，最适宜的摩尔比为1∶2.5～3.5。有机溶剂为芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯和环己烷。反应温度为15～110℃。本专利技术由反应所用的无机碱为氢氧化钠或碳酸氢钠，化合物(V)与碱的摩尔比为1∶2.5～3.5，有机溶剂为甲苯，反应温度为100～110℃本专利技术克服了现有技术的诸多不足，收率高，成本低，尤其是反应条件温和和环境友好，具有良好的工业化前景。具体实施例方式一、2，2，6，6-四氯环己酮(II)的制备实例1将环己酮(50g，0.51mol)、环己烷(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于采取如下化学过程合成，具体步骤为：（１）在有机磷的催化下，环己酮与氯气在有机溶剂中进行氯化反应制得２，２，６，６－四氯环己酮（Ⅱ）；（２）在相转移催化剂的催化下，邻硝基甲苯在无机碱的存在下与二氧化碳在有机溶剂中进行羧化反应制得邻硝基苯乙酸（Ⅲ）；（３）在高分子分散钯催化剂的催化下，化合物Ⅲ进行氢化反应制得邻氨基苯乙酸（Ⅳ）；（４）在酸的催化下，化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅳ）在有机溶剂中进行缩合反应制得Ｎ－（２－羧甲基苯基）－２，２，６，６－环己亚胺（Ⅴ）；（５）化合物（Ⅴ）与无机碱在有机溶剂中进行芳构化反应和成盐两步一锅反应即得双氯芬酸钠（Ⅰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，戴惠芳，陈旭翔，匡云艳，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]