ADAM抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一种ＡＤＡＭ抑制剂，其能够防止或改善由于ＡＤＡＭ活性增加所引起的疾病。该ＡＤＡＭ抑制剂包括右述通式（１）所示的抗坏血酸衍生物或其盐。式中，Ｒ表示碳原子数１～２２的直链或支化的烷基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的ADAM抑制剂。
技术介绍
已知称之为ADAM ( a disintegrin and metalloprotease, 解 聚素和金属蛋白酶)的 一组膜型金属蛋白酶是在细胞间和细胞 外基质间相互作用上具有重要作用的酶，并且与细胞的分化和 增殖、轴突的伸长和髓鞘形成等密切相关(例如非专利文献1 )。 此外，已知ADAM与基质金属蛋白酶(MMP )相似，具有从 细胞表面切断肝素结合性EGF样生长因子(HB-EGF )、肺瘤坏 死因子(TNF)、转化生长因子(TGF)等各种生长因子和细 胞因子、淀粉样蛋白前体蛋白质(APP )以及其它许多膜蛋白， 使之在细胞外游离的作用。ADAM在各种恶性肺瘤(神经胶质 瘤、肺癌、乳腺癌等)和风湿病、阿尔茨海默氏病患者大脑皮 质等病理组织中高表达，促进细胞的增殖和浸润，或者诱导在 癌细胞的浸润中必需的血管新生(例如非专利文献2-6)，抑 制AD AM的活性被认为在防止癌和风湿病、阿尔茨海默氏病等 的疾病的发展上是非常重要的。非专利文献l: Yang P, Baker KA, IIagg T. The ADAMs family: Coordinators of nervous system development, plasticity and repair. Prog Neurobiol 2006; 79: 73-94。非专矛j文南史2: Arribas J, Bech网Serra JJ， Santiago-Josefat B. ADAMs, cell migration and cancer. Cancer Metastasis Rev 2006; 25: 57-68。非专利文南大3: Kodama T， Ideda E, Okada A等人，ADAM12is selectively overexpressed in human glioblastomas and is associated with glioblastoma cell proliferation and shedding of heparin-binding epidermal growth factor. Am J" Pathol 2004; 165: 1743-53。非专利文献4: Liu PC, Liu X, Li Y等人，Identification of ADAM10 as a Major Source of HER2 Ectodomain Sheddase Activity in HER2 Overexpressing Breast Cancer Cells. Cancer Biol Ther 2006; 5: 657-64。非专利文献5: Rocks N, Paulissen G, Quesada Calvo F等人， Expression of a disintegrin and metalloprotease ( ADAM and ADAMTS )enzymes in human non-small-cell lung carcinomas (NSCIX ) . Br J Cancer 2006; 94:724-30。非专利文献6: Asakura，M等人，2002. Cardiac hypertrophy is inhibited by antagonism of ADAM12 processing of HB-EGF: metalloproteinase inhibitors as a new therapy. Nat. Med.8:35-40。
技术实现思路
专利技术要解决的问题一方面，作为ADAM抑制剂，已知有TAPI-1{N-( R) - ( 2-(羟氨基羰基)曱基)-4-甲基戊酰基-1」,^-1」-丙氨酸2-氨基 乙基酰胺(L-Nal: L-3- ( 2，-萘基)丙氨酸)》和TAPI-2 {N- ( R) -(2-(羟氨基羰基)曱基)-4-甲基戊酰基-1」-叔丁基-甘氨酰 基-L-丙氨酸2-氨基乙基酰胺},但这些物质的ADAM抑制能力 并不充分，另外，作为皮肤外用剂的安全性没有被确认。因此， 寻求开发更安全有效的药物。本专利技术是鉴于上述情况而作出的，其目的是提供ADAM抑制剂，该AD AM抑制剂具有AD AM抑制作用，能够防止或改善 由于ADAM活性增加而导致的疾病。 用于解决问题的方案ADAM存在于细胞表面上，是使HB-EGF、 TNF-oc、 TGF-ot等生长因子和细胞因子、淀粉样蛋白前体等从细胞膜游离和活 化的酶。由于癌变的信号和外源性刺激，这些ADAM被活化或 表达亢进，并促进HB-EGF等生长因子和细胞因子的游离和活 化以及细胞的分化、增殖、游走，这被认为是诱发癌症、风湿 病或阿尔茨海默氏病等疾病或使它们恶化的重要机制之一 。因 此，可认为，通过抑制ADAM活性而抑制细胞的分化、增殖和 浸润，从而能够防止或改善癌症、风湿病或阿尔茨海默氏病等 疾病的诱发或发展。另外，本专利技术并不仅仅适用于由ADAM活 性增加而引起的疾病，例如通过适用于因表皮细胞的过度增殖 而引起的皱紋，能够防止或改善皱紋。因此，在对能够抑制ADAM的新的化合物的探索中，发现 某些种类的抗坏血酸衍生物及其盐具有高的AD AM抑制活性， 从而完成了本专利技术。本专利技术是ADAM抑制剂，其特征在于包括下述通式(1) 所示的抗坏血酸衍生物或其盐。<image>image see original document page 5</image>式中，R表示碳原子数l ~ 22的直链或支化的烷基。 本专利技术的抗坏血酸衍生物通过阻断或抑制A D A M的活性 而防止异常的细胞分化、增殖、游走。此外，本专利技术是ADAM抑制方法，其特征在于将上述 ADAM抑制剂施用于皮月夫而防止或改善由于ADAM活性增加 而导致的疾病。专利技术的效果本专利技术的ADAM抑制剂可抑制组织中存在的ADAM的活 性，能够非常有效地抑制细胞表面上的各种生长因子和细胞因 子的游离和活化以及细胞分化、增殖、游走。根据本专利技术的AD AM抑制方法，使用上述AD AM抑制剂， 能够有效防止或改善由于A D A M的活性增加而导致的疾病。具体实施例方式以下说明本专利技术的最佳实施方案。本专利技术中所使用的抗坏血酸衍生物或其盐用下述通式(1 ) 表示QKD OH式中，R表示碳原子数l ~ 22的直链或支化的烷基。 本专利技术的化合物即抗坏血酸衍生物(1)中的R是碳原子 数l ~ 22的直链或支化的烷基，优选碳原子数4 18的直链或支 化的烷基，更优选碳原子数12 18的直链或支化的烷基。作为 所述基团，例如是曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、 十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六 烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基等；优选是丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己 基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等；更优选是十二烷基、十三烷基、十四烷基、十本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ＡＤＡＭ抑制剂，其特征在于，包括下述通式（１）所示的抗坏血酸衍生物或其盐：　＊＊＊　（１）　式中，Ｒ表示碳原子数１～２２的直链或支化的烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：蛭间卓也，福西宏忠，末继胜，松永由纪子，天野聪，柴田道男，
申请(专利权)人：株式会社资生堂，
类型：发明
国别省市：JP[日本]